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Levitra zum verkauf online

Die Einleitung der Präambel wird hiermit bekannt gegeben, dass ich dem Verwalter, der Verwaltung von levitra zum verkauf online Gesundheitsressourcen und Dienstleistungen (HRSA) oder seinem Nachfolger die Behörden übertragen habe, die gemäß den Abschnitten 1833(bb) und 1834(o)(3) des Sozialversicherungsgesetzes https://www.lvrheinland.de/levitra-online-ohne-rezept-kaufen/ (42 U. S. C.

1395m(O)(3) dem Sekretär für Gesundheits-und Humandienstleistungen unterstellt sind), wie in Abschnitt 6083 des Stoffes Use—Disorder Prevention that Promotes Opioid Recovery and Treatment (SUPPORT) for Patients and Communities Act Hinzugefügt., öffentliches Recht 115-271., Dies ermächtigt den HRSA-Administrator, im Namen des Start Gedruckten Seite 60246sekretär, Föderal Qualifiziertes Gesundheitszentrum und Ländliche Gesundheitsklinik für die Ausbildungskosten der zugelassenen ärzte und Praktiker, die Drogenabhängigkeit Behandlung Act von 2000 verzichtet auf opioid use disorder treatment services zu erbringen. Diese delegation darf nicht neu delegiert werden und hat keine Befugnis, Verordnungen zu erlassen. Diese behördendelegation tritt am Tag der Unterzeichnung in Kraft.

Alex M. Azar II, Secretary, Department of Health and Human Services., Endsignaturenende Präambel [FR Dok. 2020-21098 Eingereicht 9-23-20.

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None none orodispersible levitra können sie levitra über den ladentisch kaufen none August 26, 2020kontakt. Eric Stann, 573-882-3346, StannE@missouri.eduCheryl S. Rosenfeld ist professor für biomedizinische Wissenschaften am College of Veterinary Medicine, Forscher am Christopher orodispersible levitra S. Bond Life Sciences Center und Mitglied der forschungsfakultät am Thompson Center for Autism and Neurodevelopmental Disorders.Wissenschaftler der University of Missouri haben mögliche biologische Marker entdeckt, von denen Sie hoffen, dass Sie eines Tages helfen könnten, das Vorhandensein einer opioidkonsumstörung während der Schwangerschaft beim Menschen zu identifizieren.Cheryl S., Rosenfeld, ein Autor auf der Studie, sagte, Frauen nehmen oft Opioide für Schmerzen in der Verordnung während der Schwangerschaft, einschließlich Oxycodon, so it’s wichtig, zu verstehen, die Auswirkungen dieser Medikamente auf die fetale Plazenta, ein temporäres organ, das ist wichtig bei der Bereitstellung von Nährstoffen von der Mutter auf Ihr ungeborenes Kind.

Rosenfeld ist professor für biomedizinische Wissenschaften am College orodispersible levitra of Veterinary Medicine, Forscher am Christopher S. Bond Life Sciences Center und Mitglied der forschungsfakultät am Thompson Center for Autism and Neurodevelopmental Disorders.,Nach Angaben der Center for Disease Control and Prevention hat sich die Zahl der schwangeren Frauen, die eine opioidkonsumstörung diagnostiziert haben, zwischen 1999 und 2014 vervierfacht.“Many schwangere Frauen verschrieben Opioide — insbesondere Oxycodon bereits, oder Oxycodon — zu helfen, mit den Schmerzen, die Sie erleben während der Schwangerschaft, und dies kann dazu führen, opioid use disorders,” Rosenfeld sagte. €œMany auch Frauen don’t wollen, um zugeben zu der Einnahme dieser Medikamente, und wir wissen, dass Kinder von den Müttern geboren, die Opioide während der orodispersible levitra Schwangerschaft erleben post-Geburt-Bedingungen, wie niedrigen Geburt Gewicht., Aber bisher hat niemand die möglichen Auswirkungen des opioidkonsums während des fetalen Lebens untersucht. So konzentrierten wir uns auf die Plazenta, weil es das hauptkommunikationsorgan zwischen der Mutter und Ihrem ungeborenen Kind ist.Dies ist jedoch eine der ersten Studien, die ein Tiermodell verwenden, um zu untersuchen, wie sich die Entwicklungs-Exposition gegenüber diesen Medikamenten auf den conceptus auswirkt.

In der Studie von Rosenfeld und Ihre Kollegen konzentrierten sich auf, wie ein mother’s Verwendung orodispersible levitra von Oxycodon während der Schwangerschaft kann Einfluss auf eine mouse’s in der Plazenta., Maus-und human-Plazenta sind in vielerlei Hinsicht ähnlich, auch dafür, Plazenta-spezifische Zellen, die in direktem Kontakt mit einem mother’s Blut. Sie fanden, dass die Verwendung dieser Droge während der Schwangerschaft kann sich negativ auf die placenta’s Struktur, wie die Reduzierung und töten Zellen, die produzieren, indem Sie-Produkte notwendig für die normale Entwicklung des Gehirns. Darüber hinaus zeigten Ihre Ergebnisse spezifische Unterschiede in der genetischen Expression zwischen weiblichen und männlichen plazentas als Reaktion auf die mütterliche Oxycodon-Exposition.,“Our Ergebnisse zeigen, wenn die Mütter nehmen Sie Oxycodon während der Schwangerschaft, verursacht es schwere Plazenta-Störungen, einschließlich der Erhöhung orodispersible levitra von bestimmten gen-Ausdrücke,” Rosenfeld sagte.  € œwir wissen, was die normalen Ebenen sein sollten und wenn es änderungen gibt, dann wissen wir, dass etwas solche Effekte ausgelöst haben könnte.

Zum Beispiel, als Reaktion auf material-Oxycodon-Exposition, weibliche plazentas beginnen zunehmende Produktion von schlüsselgenen wesentlich für die Regulierung der materialphysiologie orodispersible levitra. Bei männlichen Plazenta sehen wir jedoch, dass einige dieser Gene in der expression reduziert sind., Diese Expressionsmuster könnten potenzielle Biomarker sein, die eine Exposition gegenüber Oxycodon erkennen.Rosenfeld sagte, indem Sie dies in einem Tiermodell studieren, ermöglicht es Wissenschaftlern, diese Veränderungen schneller zu sehen, als wenn Sie eine vergleichbare Studie bei Menschen abschließen würden, da eine schwangere Maus in 21 Tagen im Vergleich zu etwa neun Monaten bei Menschen gebären kann.“dies ermöglicht es uns auch, andere Regionen des Körpers, vor allem das Gehirn von exponierten Nachkommen,die durch die Einnahme dieser Opioide betroffen sein würde, zu studieren, â € " Rosenfeld sagte., â € œwir können diese Informationen dann verwenden, um Epidemiologen identifizieren Verhaltensweisen, die Menschen sollten bei Kindern, deren Mütter diese Opioide genommen haben suchen.Rosenfeld schlägt vor, dass Opioide zu anderen weithin diskutierten warnfaktoren während der Schwangerschaft Hinzugefügt werden sollten, wie Rauchen und Alkohol trinken. Sie sagte kurzfristigen Einsatz der Opioide, orodispersible levitra die von schwangeren Frauen, wie jemand, der an Nierensteinen, kann nicht dazu führen, dass viel von einer Wirkung auf Ihre Schwangerschaft, aber wahrscheinlich hängt davon ab, Wann die Mutter ist die Einnahme des Arzneimittels während der Schwangerschaft., Zukünftige Pläne für diese Studie umfassen die Analyse, wie Nachkommen betroffen sind, sobald Sie geboren sind.Rosenfeld’s-Forschung ist ein Beispiel für einen frühen Schritt in der translationalen Medizin oder Forschung, die darauf abzielt, zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit durch die Bestimmung der Relevanz der Tier-Wissenschaft-Entdeckungen für die Menschen. Diese Forschung kann die Grundlage für präzisionsmedizin oder personalisierte menschliche Gesundheit bieten., Precision medicine wird ein Schlüsselelement der NextGen Precision Health Initiative †"the University of Missouri System’s top priority â€" sein, indem Sie medizinische Durchbrüche für Patienten in Missouri und darüber hinaus beschleunigen.Die Studie “Maternal Oxycodon Behandlung führt zu pathophysiologischen Veränderungen in der Maus-Plazenta,” veröffentlicht wurde, in der Plazenta, der offiziellen Zeitschrift der International Federation of Placenta Associations.

Andere Autoren zählen orodispersible levitra T. Madison Green, Rachel E. Martin, Jessica A. Kinkade, Robert orodispersible levitra R.

Schmidt, J. Nathan, Bivens und Jiude Mao orodispersible levitra an der MU. Und Geetu Tuteja an der Iowa State University.Die Finanzierung erfolgte durch Zuschüsse aus dem National Institute of Environmental Health Sciences und der Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health und Menschliche Entwicklung. Der Inhalt liegt allein in der Verantwortung der Autoren und repräsentiert nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der förderagenturen.,First-of-its-Kind-Studie, basierend auf einem Maus-Modell, findet das Leben in einer verschmutzten Umwelt könnte vergleichbar sein, Essen eine fettreiche Ernährung, was zu einer pre-diabetischen Zustand CLEVELAND—Luftverschmutzung ist die world’s führende Umwelt-Risiko-Faktor, und bewirkt, dass mehr als neun Millionen Todesfälle pro Jahr orodispersible levitra.

Neue Forschungen im Journal of Clinical Investigation zeigen, dass Luftverschmutzung eine Rolle bei der Entwicklung kardiometabolischer Erkrankungen wie diabetes spielen kann. Wichtig ist, dass die Effekte mit Beendigung der Exposition reversibel waren., Die Forscher fanden heraus, dass Luftverschmutzung ein Risikofaktor für einen Risikofaktor war, der zum gemeinsamen Boden anderer tödlicher orodispersible levitra Probleme wie Herzinfarkt und Schlaganfall beitrug. Ähnlich wie eine ungesunde Ernährung und Bewegungsmangel zu Krankheiten führen können, könnte auch die Exposition gegenüber Luftverschmutzung in diese risikofaktorliste aufgenommen werden., Sanjay Rajagopalan, MD, first author on the study, Chief of Cardiovascular Medicine at University Hospitals Harrington Heart and Vascular Institute, and Director of the Case Western Reserve University Cardiovascular Research Institute. Â € œwir konzentrierte feine levitra kundenbewertungen Partikel der Luftverschmutzung, genannt orodispersible levitra PM2.5 (partikelkomponente <.

2,5 Mikrometer)., Konzentrierte Partikel wie diese entwickeln sich aus menschlichen Auswirkungen auf die Umwelt, wie automobilabgase, Stromerzeugung und andere fossile Brennstoffe.diese Partikel sind stark mit Risikofaktoren für Krankheiten verbunden. Zum Beispiel können kardiovaskuläre Auswirkungen orodispersible levitra der Luftverschmutzung zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen. Das Forscherteam hat gezeigt, dass die Exposition gegenüber Luftverschmutzung die Wahrscheinlichkeit der gleichen Risikofaktoren, die zu Herzerkrankungen führen, wie Insulinresistenz und Typ-2-diabetes erhöhen kann., In der mausmodellstudie wurden drei Gruppen beobachtet. Eine Kontrollgruppe, die saubere gefilterte Luft erhielt, eine Gruppe, die 24 Wochen lang verschmutzter Luft ausgesetzt war, und eine Gruppe, die eine fettreiche orodispersible levitra Diät fütterte.

Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass die Exposition gegenüber Luftverschmutzung mit einer fettreichen Diät vergleichbar war. Sowohl die Luftverschmutzung und fettreiche Ernährung Gruppen zeigten Insulinresistenz und abnorme Stoffwechsel †orodispersible levitra "" genau wie man in einem prädiabetischen Zustand sehen würde., Diese Veränderungen waren mit Veränderungen im epigenom verbunden, einer kontrollschicht, die Tausende von Genen meisterhaft ein-und ausschalten kann, was einen kritischen Puffer als Reaktion auf Umweltfaktoren darstellt. Diese Studie ist die erste-von-its-Kind zu vergleichen genomweite epigenetische Veränderungen in der Reaktion auf Luftverschmutzung, vergleichen und diese änderungen mit dem Essen eine ungesunde Ernährung, untersuchen die Auswirkungen der Luftverschmutzung Einstellung auf diese Veränderungen.“die gute Nachricht ist, dass diese Effekte waren reversibel, zumindest in unseren experimentenâ € ™ Hinzugefügt Dr. Rajagopalan., “Once orodispersible levitra die Luftverschmutzung wurde entfernt aus der Umgebung, die Mäuse erschien gesünder und die pre-diabetischen Zustand schien umkehren.Dr.

Rajagopalan erklärt, dass, wenn Sie in einer dicht verschmutzten Umgebung Leben, Maßnahmen wie das tragen einer N95-Maske, mit tragbaren innenraumluftreiniger, die Verwendung von Klimaanlage, das schließen von Autofenstern während des Pendelns und ändern Auto Luftfilter Häufig hilfreich sein könnte, um gesund zu bleiben und die Luftverschmutzung zu begrenzen.,Die nächsten Schritte in dieser Forschung sind ein treffen mit einem Expertengremium sowie mit den Nationalen Gesundheitsinstituten, um die Durchführung klinischer Studien zu diskutieren, die die Gesundheit des Herzens und die Luftverschmutzung in der Umwelt vergleichen. Zum Beispiel, wenn jemand einen Herzinfarkt hat, sollten Sie während der Genesung eine N95-Maske oder einen tragbaren Luftfilter zu Hause tragen?. Dr orodispersible levitra. Rajagopalan und sein team glauben, dass es wichtig ist, die Umwelt als Gesundheitsrisiko-Faktor der Bevölkerung anzugehen und weiterhin fleißig diese Fragen zu erforschen., Die Autoren weisen auch darauf hin, dass diese Ergebnisse politische Entscheidungsträger ermutigen sollten, Maßnahmen zur Verringerung der Luftverschmutzung zu ergreifen.Shyam Biswal, PhD, Professor in der Abteilung für Umweltgesundheit und Ingenieurwesen an der Johns Hopkins University School of Public Health, ist der gemeinsame senior Autor der Studie.

Drs. Rajagopalan und Biswal sind co-PIs auf DEM nih grant, der diese Arbeit unterstützt.###Rajagopalan, S., Biswal, S., et al. €œMetabolic Auswirkungen der Luftverschmutzung Exposition und Reversibilität.wir freuen uns sehr auf Sie!. !.

!. DOI. 10.1172/JCI137315., Diese Arbeit wurde vom National Institute of Environmental Health Sciences TaRGET II Consortium grant U01ES026721 sowie r01es015146 und R01ES019616 unterstützt..

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Bond Life Sciences Center und Mitglied der forschungsfakultät am Thompson Center for Autism and Neurodevelopmental Disorders.,Nach Angaben der Center for Disease Control and Prevention hat sich die Zahl der schwangeren Frauen, die eine opioidkonsumstörung diagnostiziert haben, zwischen 1999 und 2014 vervierfacht.“Many schwangere Frauen verschrieben Opioide — insbesondere Oxycodon bereits, oder Oxycodon — zu helfen, mit den Schmerzen, die Sie erleben während der Schwangerschaft, und dies kann dazu führen, opioid use disorders,” Rosenfeld sagte. €œMany auch Frauen don’t wollen, um zugeben zu der Einnahme dieser Medikamente, und wir wissen, dass Kinder von den Müttern geboren, die Opioide während der Schwangerschaft erleben post-Geburt-Bedingungen, wie niedrigen Geburt Gewicht., Aber bisher hat niemand die möglichen Auswirkungen des opioidkonsums levitra zum verkauf online während des fetalen Lebens untersucht. So konzentrierten wir uns auf die Plazenta, weil es das hauptkommunikationsorgan zwischen der Mutter und Ihrem ungeborenen Kind ist.Dies ist jedoch eine der ersten Studien, die ein Tiermodell verwenden, um zu untersuchen, wie sich die Entwicklungs-Exposition gegenüber diesen Medikamenten auf den conceptus auswirkt. In der Studie von Rosenfeld und Ihre Kollegen konzentrierten sich auf, wie ein mother’s Verwendung von Oxycodon während der Schwangerschaft kann Einfluss auf levitra zum verkauf online eine mouse’s in der Plazenta., Maus-und human-Plazenta sind in vielerlei Hinsicht ähnlich, auch dafür, Plazenta-spezifische Zellen, die in direktem Kontakt mit einem mother’s Blut. Sie fanden, dass die Verwendung dieser Droge während der Schwangerschaft kann sich negativ auf die placenta’s Struktur, wie die Reduzierung und töten Zellen, die produzieren, indem Sie-Produkte notwendig für die normale Entwicklung des Gehirns.

Darüber hinaus zeigten Ihre Ergebnisse spezifische Unterschiede in der genetischen Expression zwischen weiblichen und männlichen plazentas als Reaktion auf die mütterliche Oxycodon-Exposition.,“Our Ergebnisse zeigen, wenn die Mütter nehmen Sie Oxycodon während der Schwangerschaft, verursacht es levitra zum verkauf online schwere Plazenta-Störungen, einschließlich der Erhöhung von bestimmten gen-Ausdrücke,” Rosenfeld sagte.  € œwir wissen, was die normalen Ebenen sein sollten und wenn es änderungen gibt, dann wissen wir, dass etwas solche Effekte ausgelöst haben könnte. Zum Beispiel, als Reaktion auf material-Oxycodon-Exposition, weibliche plazentas beginnen zunehmende Produktion levitra zum verkauf online von schlüsselgenen wesentlich für die Regulierung der materialphysiologie. Bei männlichen Plazenta sehen wir jedoch, dass einige dieser Gene in der expression reduziert sind., Diese Expressionsmuster könnten potenzielle Biomarker sein, die eine Exposition gegenüber Oxycodon erkennen.Rosenfeld sagte, indem Sie dies in einem Tiermodell studieren, ermöglicht es Wissenschaftlern, diese Veränderungen schneller zu sehen, als wenn Sie eine vergleichbare Studie bei Menschen abschließen würden, da eine schwangere Maus in 21 Tagen im Vergleich zu etwa neun Monaten bei Menschen gebären kann.“dies ermöglicht es uns auch, andere Regionen des Körpers, vor allem das Gehirn von exponierten Nachkommen,die durch die Einnahme dieser Opioide betroffen sein würde, zu studieren, â € " Rosenfeld sagte., â € œwir können diese Informationen dann verwenden, um Epidemiologen identifizieren Verhaltensweisen, die Menschen sollten bei Kindern, deren Mütter diese Opioide genommen haben suchen.Rosenfeld schlägt vor, dass Opioide zu anderen weithin diskutierten warnfaktoren während der Schwangerschaft Hinzugefügt werden sollten, wie Rauchen und Alkohol trinken. Sie sagte kurzfristigen Einsatz der Opioide, die von schwangeren Frauen, wie jemand, der an Nierensteinen, kann nicht dazu führen, dass viel von einer Wirkung auf Ihre Schwangerschaft, aber wahrscheinlich hängt davon ab, Wann die Mutter ist die Einnahme des Arzneimittels während der Schwangerschaft., Zukünftige Pläne für diese Studie umfassen die Analyse, wie Nachkommen betroffen sind, sobald levitra zum verkauf online Sie geboren sind.Rosenfeld’s-Forschung ist ein Beispiel für einen frühen Schritt in der translationalen Medizin oder Forschung, die darauf abzielt, zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit durch die Bestimmung der Relevanz der Tier-Wissenschaft-Entdeckungen für die Menschen.

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None IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über https://www.lvrheinland.de/generisches-levitra-aus-deutschland-online-kaufen/ die Harmonisierung der klinischen levitra bestellen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für levitra bestellen die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten levitra bestellen Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben.

Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der levitra bestellen Beratung einer überweisung auf die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher levitra bestellen ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory levitra bestellen Document für Leitlinien mit genetischer Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B.

Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B. DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen. Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik.

Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben. In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt.

Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen.

Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B. Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf. Was berichten Labore?.

, Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können.

Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte. Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet. Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden.

Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92.

Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen.

Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet.

Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04.

P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38. P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung. Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle.

Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert.

Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist.

Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern.

Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al. Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen. Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert.

Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

None IntroductionIn den letzten Jahren wurden viele Studien zu neuen diagnostischen Möglichkeiten und managementansätzen in Kohorten von Patienten mit Verdacht auf eine Störung/Differenz der Geschlechtsentwicklung (DSD) veröffentlicht.1–13 Basierend auf diesen Studien, es ist klar geworden, dass Dienste levitra zum verkauf online und Einrichtungen noch immer unterscheiden sich in der Zusammensetzung der multidisziplinären teams, die Betreuung von Patienten mit DSD.Mehrere Projekte haben nun daran gearbeitet, diese Schwankungen in https://www.lvrheinland.de/levitra-10mg-kaufen/ der Pflege zu beheben., Die Europäische Zusammenarbeit in Wissenschaft und Technologie (EU-COST) Aktion BM1303 â€Eine systematische Aufklärung der Unterschiede des Geschlechts development’ eine Plattform zur Erreichung der europäischen Vereinbarung über die Harmonisierung der klinischen management-und Laborpraxis.15†" 17 Eine weitere solche initiative beinhaltete eine Aktualisierung des 2006 DSD consensus document durch eine internationale Gruppe von Fachleuten und patientenvertretern.,18 Diese Initiativen haben gezeigt, wie sich kulturelle und finanzielle Aspekte und die Verfügbarkeit von Ressourcen zwischen Ländern und Gesellschaften erheblich unterscheiden, was eine supranationale Einigung über gemeinsame diagnoseprotokolle erschwert. Da nur levitra zum verkauf online wenige nationale Leitlinien in internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden, ist ein Vergleich dieser Leitlinien schwierig, obwohl ein solcher Vergleich notwendig ist, um die Unterschiede zu erfassen und Maßnahmen zu Ihrer überwindung einzuleiten., Nichtsdestotrotz haben vier DSD (expert) Zentren in den Niederlanden und Flandern (im Niederländisch sprechenden Norden Belgiens) zusammengearbeitet, um einen detaillierten Leitfaden für die Diagnostik in DSD zu erstellen.19 Dies zeigt, dass eine supranationale Leitlinie ein vernünftiger Ansatz für Länder mit ähnlich strukturierten Gesundheitssystemen und ähnlichen Ressourcen sein kann., In der Leitlinie ist man sich einig, dass die Optimierung von expertise und Pflege durch Zentralisierung erreicht werden kann, indem beispielsweise die Analyse von ngs-basierten diagnosepanels der nächsten generation auf nur wenige Zentren beschränkt und die pathologische überprüfung von gonadengewebe zentralisiert wird. Internationale Netzwerke wie das Europäische Referenznetz für seltene endokrine Erkrankungen (EndoERN), in das DSD eingebettet ist, können den ausbau dieser Art von Zusammenarbeit in ganz Europa erleichtern.,Dieses Papier erläutert die zentralen Diskussionspunkte in der Niederländisch-flämischen Leitlinie wurden nur unzureichend behandelt, in der Literatur so weit, weil Sie spiegeln die sich entwickelnde Technologien oder weniger sichtbare Akteure. So wird beispielsweise die pränatale Beobachtung eines atypischen genitalienaspekts, der auf eine mögliche DSD hindeutet, immer häufiger, und wir diskutieren entsprechende Beratung und einen diagnostischen Ansatz für diese Fälle, einschließlich der Möglichkeit der Verwendung von ngs-basierten levitra zum verkauf online Gentests. Bisher wurde diesem Prozess wenig Aufmerksamkeit geschenkt.,Darüber hinaus kann es schwierig sein, Patienten und/oder deren Eltern über die atypische Geschlechtsentwicklung zu informieren, und warum dies eine überweisung an ein spezialisiertes team rechtfertigen kann.22 23 Daher wurde für diese Gesundheitsdienstleister ein Abschnitt der Holländisch-flämischen Richtlinie geschrieben.

Darüber hinaus können sich DSD-Spezialisten bei der Beratung levitra zum verkauf online einer überweisung auf die Richtlinie beziehen. Der übergang vom pränatalen zum postnatalen team und vom pädiatrischen zum erwachsenenteam erfordert eine optimale Kommunikation zwischen den beteiligten Spezialisten., Die Anwendung von ngs-basierten Techniken kann zu einer höheren diagnostischen Ausbeute führen und in bisher ungelösten Fällen eine molekulargenetische Diagnose liefern.16 wir behandeln den Zeitpunkt dieses Tests und die mit dieser Technik verbundenen Probleme wie die interpretation von Varianten von unbekannter klinischer levitra zum verkauf online Bedeutung (VUS). Ebenso ist die histopathologische interpretation und Klassifizierung von entnommenem gonadengewebe eine Herausforderung und würde von der internationalen Zusammenarbeit und Zentralisierung des Fachwissens profitieren.,MethodsFor der Leitlinie der revision, eine interdisziplinäre multicenter-Gruppe wurde gebildet, mit dem alle Mitglieder Verantwortung für die Aktualisierung der Literatur für einen spezifischen Teil der Richtlinie. Die Literaturrecherche in PubMed war nicht systematisch, sondern sollte breit angelegt sein, um alle Bereiche abzudecken und Gutachten zu Folgen., Dieser Ansatz steht mehr im Einklang mit Der von Burke et al24 beschriebenen Methode des clinical Practice Advisory Document für Leitlinien mit genetischer levitra zum verkauf online Praxis, da es oft mühsam ist, solche Leitlinien mit ausreichenden beweisen zu belegen, da sich die Testmethoden schnell ändern, Z. B.

Genpanels. Alle Beiträge der Gruppe wurden vom Vorsitzenden (YvB) zusammengefasst, der auch abstracts der zwischen 2010 und September 2017 veröffentlichten Beiträge zur DSD für die Leitlinie und bis Oktober 2019 für dieses Papier rezensierte., Abstracts werden musste, geschrieben in Englisch und identifiziert wurden mit einer breiten Palette von Medical Subject Headings Bedingungen (z.B. DSD, genetische, Beurteilung, Diagnose, Diagnostik, 46,XX DSD mit 46,XY-DSD, Leitfaden, multidisziplinäre Betreuung). Nächsten, potentiell relevanter arbeiten über diagnostische Verfahren in DSD ausgewählt wurden. Fallberichte wurden ebenso ausgeschlossen wie Artikel, die nicht offen zugänglich oder über institutionellen Zugang abrufbar waren.

Darauf aufbauend wurde ein leitlinienentwurf erarbeitet, der den internationalen Grundsätzen guter diagnostischer Versorgung im DSD entsprach., Dieser Entwurf wurde vom schreibenden Ausschuß erörtert und nach einer Einigung über die übrigen Diskussionspunkte in einen endgültigen Entwurf überarbeitet. Diese version wurde an eine Breite Gruppe von Fachleuten aus akademischen Zentren und DSD-teams geschickt, deren Mitglieder sich freiwillig bereit erklärt hatten, den Richtlinienentwurf zu überprüfen. Nach Erhalt und Einbeziehung Ihrer Beiträge wurde die endgültige Fassung den pädiatrischen und genetischen Vereinigungen zur Genehmigung vorgelegt., Nach Genehmigung durch die Mitglieder der Verbände Pädiatrie (NVK), klinisches genetisches Labor (VKGN) und genetisches Labor (VKGL) wurde die Leitlinie auf Ihren jeweiligen websites veröffentlicht.19 obwohl Turner-Syndrom und Klinefelter-Syndrom als Teil des DSD-Spektrums betrachtet werden, werden Sie in dieser diagnostischen Leitlinie nicht ausführlich diskutiert, da Richtlinien für diese Syndrome bereits existieren.25 26 Einige Personen mit Turner-Syndrom oder Klinefelter-Syndrom können jedoch zweideutige oder atypische Genitalien aufweisen und können daher zunächst dem DSD-Diagnoseprozess Folgen.,Leitlinie hebt die pränatale Einstellung hervordie häufigste pränatale Darstellung eines DSD-Zustandes sind atypische Genitalien, die im pränatalen Ultraschall als isolierter Befund oder in Kombination mit anderen strukturellen Anomalien gefunden werden. Dies geschieht in der Regel nach der 20-wöchigen routinemäßigen medizinischen Ultraschall für angeborene Anomalien screening, kann aber auch früher auftreten, zum Beispiel, wenn ein kommerzieller Ultraschall auf Wunsch der Eltern durchgeführt wird.,DSD kann auch vor der Geburt diagnostiziert werden, wenn invasive pränatale Gentests aus einem anderen Grund durchgeführt werden, zum Beispiel aufgrund des Verdachts auf andere strukturelle Anomalien, zeigt eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht und dem phänotypischen Geschlecht durch Ultraschall gesehen. In zertifizierten Labors ist die Möglichkeit eines Probenwechsels extrem gering, sollte aber sofort ausgeschlossen werden.

Häufiger wird die Diskrepanz durch sex-Chromosom-Mosaik oder eine wahre form von DSD verursacht.,Eine Situation, die jetzt mit Zunehmender Häufigkeit Auftritt, ist eine Diskrepanz zwischen dem genotypischen Geschlecht, das durch nicht-invasive pränatale Tests (NIPT) aufgedeckt wurde, die jetzt für hochrisikoschwangere in den Niederlanden und für alle schwangeren in Belgien verfügbar ist, und späteren ultraschallbefunden. NIPT-Bildschirme für CNVs im Fötus. Je nach gesetzlichen Einschränkungen und / oder ethischen Erwägungen sind die X-und Y-Chromosomen jedoch nicht immer in der NIPT-Analyse und-Berichterstattung enthalten., Wenn die X-und Y-Chromosomen enthalten sind, ist es wichtig zu erkennen, dass das Vorhandensein eines Y-Chromosoms nicht unbedingt eine männliche fetale Entwicklung impliziert. Wenn NIPT durchgeführt wird(in der Regel 11†" 13 Wochen), kann genitalentwicklung nicht zuverlässig durch Ultraschall geschätzt werden, so dass jede Diskrepanz oder atypische Aspekt der Genitalien wird erst später in der Schwangerschaft bemerkt und sollte weitere Bewertung.Beratung und diagnostikwenn ein DSD vermutet wird, sollten erstgebärende sonografen und Geburtshelfer das paar an Ihren Kollegen pränatalspezialisten verweisen, die mit oder in einem DSD-team arbeiten., Nach der Bestätigung eines atypischen genital im Ultraschall sollte das Fachteam dem paar eine genetische Beratung anbieten, um die Möglichkeit invasiver pränataler Tests (normalerweise eine Amniozentese) zu diskutieren, um eine zugrunde liegende Ursache zu identifizieren, die zu den ultraschallbefunden passt.,22 23 damit die Eltern eine fundierte Entscheidung treffen können, sollte die pränatale Beratung unserer Meinung nach Folgendes umfassen. Informationen über die ultraschallbefunde und die Grenzen dieser Technik.

Das Verfahren(die Verfahren), das (die) befolgt werden kann, einschließlich der mit einer Amniozentese verbundenen Risiken. Und die Art der Information genetische Tests können und können nicht liefern. Zu wissen, welche Informationen zur Verfügung gestellt wurden und welche Worte vom pränatalen Spezialisten verwendet wurden, ist sehr hilfreich für diejenigen, die in der postnatalen Pflege.,Es ist wichtig, dass Eltern verstehen, dass das biologische Geschlecht eines Babys bestimmt wird durch ein Komplexes zusammenspiel von Chromosomen, Genen und Hormonen und so, dass die Beurteilung der Anwesenheit oder Abwesenheit eines Y-Chromosom allein ist nicht ausreichend, um weisen Sie das Geschlecht Ihres ungeborenen Kindes, oder, wie in jedem ungeborenen Kind, sagen nichts über die child’s Zukunft geschlechtlicher Identität.Werdende Eltern können vom klinischen Genetiker und dem Psychologen des DSD-Teams beraten werden, auch andere DSD-Spezialisten können einbezogen werden., Der klinische Genetiker sollte in der pränatalen Beratung erfahren und gut über die diagnostischen Möglichkeiten informiert sein, da die Testergebnisse zeitlich begrenzt sein müssen, damit die Eltern eine fundierte Entscheidung darüber treffen können, ob die Schwangerschaft fortgesetzt wird oder nicht., Schwangerschaftsabbruch kann zum Beispiel in einer syndromischen Form von DSD mit mehreren Fehlbildungen in Betracht gezogen werden, aber wenn der DSD als scheinbar isolierter Zustand Auftritt, können werdende Eltern auch Schwangerschaftsabbruch in Betracht ziehen, der, obwohl von einigen als umstritten angesehen, in Belgien und den Niederlanden legal ist. Der Psychologe des DSD-Teams kann Eltern während und nach der Schwangerschaft unterstützen und Ihnen helfen, mit unsicherheitsgefühlen und eventuellen Erwägungen eines Schwangerschaftsabbruchs fertig zu werden., Der stress, nicht zu wissen, genau das, was die child’s Genitalien Aussehen wird, und die Unsicherheit über die Diagnose, Behandlung und Prognose kann nicht völlig vermieden werden. Eltern werden darüber informiert, dass, wenn der postnatale Phänotyp sich von dem unterscheidet, was pränatal erwartet wurde, der Ratschlag zu diagnostischen Tests entsprechend angepasst werden kann, zum Beispiel, wenn ein hypospadias milder ist als erwartet, basierend auf pränatalen Ultraschallbildern.

Nach unserer Erfahrung schätzen Eltern es, bereits während der Schwangerschaft mit einigen Mitgliedern des DSD-Teams gesprochen zu haben und vor der Geburt einen Ansprechpartner zu haben.,Nach fachkundiger pränataler Beratung, eine erhebliche Anzahl von schwangeren Paare ablehnen pränatale Tests (persönliche Erfahrung IALG, MK, ABD, YvB, MC und HC-vdG). Bei der Geburt ist Nabelschnurblut eine gute Quelle für die (molekulare) karyotypisierung und Lagerung von DNA und kann vom Geburtshelfer, Hebamme oder Neonatologen erhalten werden. Die Terminologie,die in der Kommunikation mit den Eltern verwendet wird, sollte sorgfältig gewählt werden, 22 23 und Hebammen und Mitarbeiter von Neugeborenen - und Liefereinheiten sollten klar angewiesen werden, geschlechtsneutrale und nicht-stigmatisierende Vokabeln (zB â€Ihr baby’) zu verwenden, solange sex Zuordnung ansteht.,Ein Algorithmus zur diagnostischen Auswertung eines DSD-Verdachts in der pränatalen situation wird in Abbildung 1 vorgeschlagen. Wenn Paare sich für eine invasive pränatale Diagnose entscheiden, beinhaltet die genetische Analyse in der Regel ein (SNP)-array. Es wurde vor kurzem geschätzt, dass >30% der Personen, die eine DSD zusätzliche strukturelle Anomalien, mit Herz-und neurologische Anomalien und fetale Wachstum Einschränkung, besonders Häufig.Wenn weitere Anomalien auftreten, kann der Genetiker bestimmte Gendefekte berücksichtigen, die einem bekannten genetischen Syndrom zugrunde liegen oder NGS durchführen können., Ngs-basierte Techniken haben sich jetzt auch bei der pränatalen Diagnose angeborener Anomalien durchgesetzt.29 30 Platten mit Hilfe dieser Techniken sein können, die spezifisch für Gene, die in DSD oder größere Platten für mehrere angeborene Anomalien, und sind in der Regel beschäftigt mit trio-Analyse zu vergleichen-Varianten identifiziert werden, das Kind mit dem parents’ Genetik.29–31 zu Finden eine genetische Ursache vor der Lieferung kann dazu beitragen, die elterliche Belastung in der neonatalen Periode und beschleunigen Sie Entscheidungen bezüglich der geschlechtsspezifischen Zuordnung., In solchen Fällen gibt es keine enge Frist, und wir schlagen vor, die Analyse weit vor der erwarteten Lieferung abzuschließen.Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der pränatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. * SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. , Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Während die meisten aktuellen Richtlinien von dem Zeitpunkt an beginnen,an dem eine Person an das DSD-team verwiesen wurde, widmet die Niederländisch-Flämische Richtlinie ein Kapitel den weniger erfahrenen Fachkräften im Gesundheitswesen, da Sie oft die ersten sind, die einen solchen Zustand vermuten oder identifizieren.

Abgesehen von dem Papier von Indyk, 7 wenig Anleitung für diese Profis zur Verfügung, wie man in einer solchen situation zu handeln., Das Kapitel in der Holländisch-flämischen Leitlinie fasst die verschiedenen klinischen Präsentationen, die ein DSD haben kann, zusammen und enthält Informationen darüber, wie man mit Eltern und/oder Patienten über die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung, die erstuntersuchungen und die Notwendigkeit einer sofortigen überweisung an ein spezialisiertes Zentrum zur weiteren Bewertung kommuniziert. Klinische Beispiele werden angeboten, um einige dieser wiederkehrenden Situationen zu veranschaulichen. Die medizinischen Probleme in DSD können sehr herausfordernd sein, und die sozialen und psychologischen Auswirkungen sind hoch., Für Neugeborene mit mehrdeutigen Genitalien, sex Zuordnung ist eine dringende und entscheidende Frage, und es ist obligatorisch, dass Eltern informiert, dass es möglich ist, die Registrierung Ihres Kindes sex zu verschieben. In Fällen, in denen sex bereits stattgefunden hat, ist die Nachricht, dass die Entwicklung der Gonaden oder Genitalien noch atypisch ist, kompliziert und beunruhigend für Patienten und Eltern oder Betreuer. Eine Liste der Kontaktdaten für DSD-Zentren und Patientenorganisationen in den Niederlanden und Flandern ist der Niederländisch-flämischen Leitlinie beigefügt., Die Veröffentlichung einer solchen Liste, entweder in Leitlinien oder online, kann gesundheitsfachleuten helfen, die nächstgelegenen Beratungszentren zu finden und Patienten und Patientenorganisationen einen überblick über die Zentren zu geben, in denen Fachwissen zur Verfügung steht.Timing und Ort der Gentests mit ngs-basierten genpanelendie diagnostische Aufarbeitung,die für 46,XX und 46, XY DSD vorgeschlagen wird, ist in den Figuren 2 und 3 gezeigt.

Auch mit den schnell wachsenden molekularen Möglichkeiten bleiben eine (Familien -) Geschichte und eine körperliche Untersuchung die wesentlichen ersten Schritte im diagnostischen Prozess., Biochemisches und hormonelles screening soll serumelektrolyte, Nierenfunktion und die Hypothalamus-Hypophyse-gonadale und Hypothalamus-Hypophyse-Nebennieren-Achsen untersuchen. Ultraschall-screening von Nieren und inneren Genitalien, sowie genotypisches Geschlecht zu etablieren, sollte innerhalb 48 accomplished€hours Stunden durchgeführt werden und die basisdiagnose work-up eines Kindes mit mehrdeutigen Genitalien geboren.1 16 32 3346,XX Störungen / Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation., CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 2 46,XX Störungen/Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung.

Einen diagnostischen Algorithmus. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation. CAH, Angeborene nebennierenhyperplasie. AMH, Anti-Müllerian Hormon.46, XY Störungen/Unterschiede der Geschlechtsentwicklung (DSD) in der postnatalen Einstellung. Ein diagnosealgorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.,"data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 3 46,XY-Störungen/ - Differenzen von sex development (DSD) in der postnatalen Einstellung. Einen diagnostischen Algorithmus.

* SOX9. Vorgeschaltete Anomalien und ausgewogene Translokationen an promotor-Standorten!. Herkömmliche karyotypisierung kann nützlich sein. Ngs, Sequenzierung der nächsten generation.Vor kurzem wurde ein Europäisches Positionspapier mit dem Schwerpunkt auf der genetischen Aufarbeitung von DSD veröffentlicht.,16 Sie hebt die Grenzen und Nachteile von ngs-basierten tests hervor, zu denen auch die chance fehlt, subtile Strukturvarianten wie CNVs und Mosaiken zu verpassen, und dass NGS methylierungsfehler oder andere epigenetische Veränderungen nicht erkennen kann.,Eine Gezielte DNA-Analyse ist bevorzugt, wenn hormonelle Untersuchungen auf einen block in der steroidogenese hindeuten (z.B. 11-Î2-hydroxylasemangel, 21-hydroxylasemangel), oder im Kontext einer bestimmten klinischen Konstellation wie dem oft zufälligen Befund von Mã¼llerianischen Strukturen bei einem Jungen mit normalen äußeren Genitalien oder Kryptorchismus, also persistentem Müllerian-duct-Syndrom.33 34 Alternative tests sollten auch je nach den verfügbaren Informationen in Betracht gezogen werden., Manchmal kann ein einfacher mundtupfer zur FISCHANALYSE Mosaik XY/X bei Männern mit Hypospadie oder asymmetrischer gonadenentwicklung oder bei Frauen mit wenig oder gar keinem Turner-Syndrom stigmata und einem normalen männlichen molekularen karyotypieprofil oder peripheren blutkaryotyp erkennen.

Solche gezielten Tests vermeiden zufällige Befunde und sind billiger und schneller als die Analyse eines großen ngs-basierten Panels, obwohl die Kostendifferenz rapide abnimmt.,Aufgrund der genetischen und phänotypischen Heterogenität der DSD-Zustände sind die kostengünstigsten nächsten Schritte in den meisten Fällen jedoch die vollständige exomsequenzierung, gefolgt von einer panel-Analyse von Genen, die an der genitalentwicklung und-Funktion beteiligt sind, oder eine trio-Analyse eines großen genpanels (Z. B. Eines Mendelioms).16 35–38 Pretest genetische Beratung beinhaltet zu diskutieren, welche Art von Informationen, die gemeldet werden, um Patienten oder Eltern und die chance zu erkennen VUS, und die kleine Gefahr des zufälligen Ergebnisse bei der Analyse einer DSD-panel sollte erwähnt werden., Labors unterscheiden sich auch in welcher Klasse von Varianten Sie berichten.Nach unserer Erfahrung ist die Angst vor zufälligen befunden ein Hauptgrund, warum manche Eltern auf Gentests verzichten.Das Timing der DSD-gen-panel-Analyse ist ebenfalls wichtig. Während einige Patienten oder Eltern es vorziehen, dass alle diagnostischen Verfahren so schnell wie möglich durchgeführt werden, brauchen andere Zeit, um über die komplexen Informationen zu umfangreicheren Gentests und Ihre möglichen Folgen nachzudenken., Wenn Eltern oder Patienten nicht zu panel-basierten Gentests Zustimmen, sollte die Analyse spezifischer Gene, wie WT1, im Hinblick auf die klinischen Folgen, wenn eine mutation vorhanden ist (zB klinische überwachung der Nierenfunktion und screening für Wilms’ Tumor im Falle von WT1-Mutationen) berücksichtigt werden. Gene, die häufiger an DSD beteiligt sind (Z.

B. SRY, NR5A1) und die den spezifischen klinischen und hormonellen Merkmalen eines Patienten entsprechen, könnten ebenfalls für die Sequenzierung in Betracht gezogen werden., Eine gezielte Genanalyse kann auch in Zentren in Ländern, die nicht über die Ressourcen oder technischen Anforderungen für die Durchführung von ngs-panel-basierten Gentests verfügen, bevorzugt werden. Alternativ kann die Teilnahme dieser Zentren an internationalen kooperationsnetzen es Ihnen ermöglichen, die molekulargenetische Arbeit ins Ausland auszulagern.Gene-panels unterscheiden sich zwischen den Zentren und werden auf der Grundlage des wissenschaftlichen Fortschritts regelmäßig aktualisiert. Ein Vergleich der in jüngsten Studien verwendeten DSD-genpaneele findet sich unter https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 Die Platten derzeit verwendet werden, bei der coauthors’ Einrichtungen finden Sie auf deren jeweiligen websites. Angesichts des veränderungstempos ist es wichtig, regelmäßig wiederholende Analysen bei Patienten mit ungeklärter DSD in Betracht zu ziehen, zum Beispiel beim übergang in die erwachsenenbetreuung oder beim Umzug von einem Zentrum in ein anderes.

Dies gilt auch für Patienten, bei denen eine klinische Diagnose noch nie genetisch bestätigt wurde., Verwirrung kann entstehen, wenn die Diagnose nicht bestätigt werden kann oder wenn eine mutation in einem anderen gen identifiziert wird, Z. B. NR5A1 bei jemandem mit einer klinischen Diagnose von CAIS, die andere Folgen für Verwandte hat. Neue genetische Beratung sollte daher immer neue diagnostische Bemühungen begleiten.Varianten der Klasse 3 und histopathologische untersuchungendie sich schnell entwickelnden Diagnosemöglichkeiten werfen neue Fragen auf. Was berichten Labore?.

, Wie gehen wir mit den häufigen befunden hauptsächlich einzigartiger vus-oder Klasse-3-Varianten (ACMG-Empfehlung) in den vielen verschiedenen DSD-verwandten Genen im diagnostischen Umfeld um?. Die Meldung von VUS kann eine Quelle der Unsicherheit für die Eltern sein, aber die Meldung dieser Varianten schließt weitere Untersuchungen zur Ermittlung Ihrer möglichen Pathogenität aus. Es kann auch schwierig sein, die variantenpathogenität sowohl auf gen-als auch auf variantenebene nachzuweisen.,39 angesichts der gonadenspezifischen expression einiger Gene und des Variablen phänotypischen Spektrums und der reduzierten Penetranz ist die segregationsanalyse Zudem nicht immer informativ. Eine Variante der Klasse 3, die nicht zur klinischen Darstellung passt, kann unabhängig vom beobachteten Phänotyp sein, könnte aber auch einen neu entstehenden Phänotyp darstellen. Dies wurde kürzlich durch die Identifizierung der NR5A1-mutation, R92W, bei Personen mit 46,XX Hoden-und ovotestikulären DSD nachgewiesen.40 Dieses gen war zuvor mit 46,XY DSD assoziiert worden., In diagnoselabors gibt es in der Regel keine Kapazität oder expertise, um groß angelegte funktionelle Studien durchzuführen, um die Pathogenität dieser einzigartigen Klasse 3 VUS in den verschiedenen Genen in DSD beteiligt zu bestimmen.

Die funktionelle Validierung von Varianten, die in neuen Genen identifiziert werden, kann in einem forschungskontext attraktiver sein. Für einzelne Familien mit VUS in etablierten DSD-Genen wie AR oder HSD17B3 kann die funktionelle Analyse jedoch eine bestätigte Diagnose liefern, die für Verwandte die Möglichkeit beinhaltet, sich einer eigenen DNA-Analyse zu Unterziehen und das genetische Risiko Ihres eigenen zukünftigen Nachwuchses zu schätzen., Dies macht genetische follow-up in diesen Fällen wichtig und zeigt die Nützlichkeit internationaler Datenbanken und Netzwerke sowie die Zentralisierung funktionaler Studien genetischer Varianten, um Kosten zu senken und Fachwissen zu maximieren.Gleiches gilt für histopathologische Beschreibung, keimzelltumorrisikobewertung in spezifischen Formen von DSD und Klassifikation von gonadenproben. Das Risiko für Keimzellen-Tumore hängt unter anderem von der ART der DSD ab, es ist jedoch nicht möglich, im Einzelfall risikoschätzungen vorzunehmen.,41–44 Gonadectomy angezeigt werden kann, in Fällen mit hohem Risiko dysgenetic Bauch-Gonaden, die nicht gebracht werden, in eine stabile oberflächlich (ie, inguinal, labioscrotal) position, die erlaubt, dass klinische oder radiologische überwachung, oder um zu vermeiden, Virilisierung durch 5-alpha-Reduktase-Mangel bei einer 46,XY-Mädchen mit einer stabilen weiblichen Geschlechtsidentität.45 Pathologische Untersuchung von DSD-Gonaden erfordert spezifische expertise., Zum Beispiel ist die Unterscheidung zwischen gutartigen keimzellanomalien wie verzögerter Reifung und (vor -) maligner Entwicklung von Keimzellen für das klinische management von entscheidender Bedeutung, kann aber sehr mühsam sein.46 eine Zentralisierte pathologische Untersuchung von gonadenbiopsie - und gonadektomieproben in einem Zentrum oder einer begrenzten Anzahl von Zentren auf nationaler Ebene kann zur überwindung des Problems der nicht einheitlichen Klassifikation beitragen und hat sich in den Niederlanden und Belgien als möglich erwiesen., Wir sind daher der Meinung, dass eine einheitliche Bewertung und Klassifizierung von gonadalen differenzierungsmustern auch in Leitlinien für das DSD-management behandelt werden sollte.Internationale Datenbanken von gonadengeweben sind von entscheidender Bedeutung, um mehr über das Risiko von Malignität bei verschiedenen Formen von DSD zu erfahren, aber Sie sind nur zuverlässig, wenn einheitliche Kriterien für die histologische Klassifikation strikt angewendet werden.,46 Diese Kriterien könnten in viele bestehende Netze wie das I-DSD-Konsortium, das Translational Research Network Disorders of Sex Development, das European Reference Network on Urogenital Diseases (eUROGEN), die EndoERN und COST-Aktionen einbezogen werden.Kinder - und erwachsenenteams müssen eng zusammenarbeiten, um einen gut organisierten übergang von der pädiatrischen zur erwachsenenfachpflege zu erleichtern.,15 48–50 Beide teams müssen sich optimal austauschen und sollten den übergang eher als längsprozess als einen festen Zeitpunkt betrachten. Altersgerechte Informationen sind in jedem Alter von entscheidender Bedeutung, und ein überblick über Themen, die in jeder Phase diskutiert werden, wird von Cools et al.15 Tabelle 1 zeigt ein Beispiel, wie der übergang organisiert werden kann.Tabelle 1 Beispiel für die übergangstabelle, wie Sie in der DSD-Klinik des Erasmus Medical Centers verwendet wird Psychologische Unterstützung und die kontinuierliche Bereitstellung von Informationen bleibt wichtig für Personen mit DSD in jedem Alter.,15 22 zusätzlich zu den Informationen der DSD-Teammitglieder können Familien und Patienten von Ressourcen wie supportgruppen und Informationen im internet profitieren.47 online verfügbare Informationen sollten bei der überweisung von Patienten und Eltern auf Internetseiten auf Richtigkeit und Vollständigkeit überprüft werden.Empfehlungen für zukünftige Maßnahmen die meisten Leitlinien und Artikel zur Diagnose und Verwaltung von DSD richten sich an Spezialisten und werden nur in Fachzeitschriften oder auf websites für Endokrinologen, Urologen oder Genetiker veröffentlicht., Dennoch sind Leitlinien für erst-und zweitlinienhelfer erforderlich, die die Empfehlungen zu den ersten entscheidenden Schritten im Management von DSD zusammenfassen. Diese sollten in allgemein zugänglichen Fachzeitschriften und online sowie in einer nationalen Liste der DSD-Zentren veröffentlicht werden., Darüber hinaus sollten DSD-Zentren (expertenzentren) allen Personen, die an der Identifizierung von Personen mit DSD beteiligt sein können, eine kontinuierliche Ausbildung bieten, damit diese Mediziner atypische Genitalien erkennen, Personen mit DSD umgehend befragen und den Patienten und die Eltern darüber und die anschließende Diagnose informieren können.

Procedures.As DSD ist nach wie vor eine seltene Erkrankung, es wird einige Zeit dauern, die Auswirkungen einer solchen Richtlinie auf die Vorbereitung von erst-und zweitlinienhelfern auf die Anerkennung von DSD-Bedingungen zu bewerten., Eine Möglichkeit, dies zu bewerten, könnte die Entwicklung und Verwendung von Fragebögen sein, die Patienten, Betreuer und Familien und überweisende ärzte Fragen, wie zufrieden Sie mit der ersten medizinischen Beratung und überweisung waren und was verbessert werden konnte. Eine hilfreiche Ergänzung bestehender internationaler Datenbanken, die Informationen über genetische Variationen sammeln, wäre eine Liste von Zentren, die geeignete funktionelle Studien für bestimmte Gene anbieten, die im Idealfall die am häufigsten mutierten Gene abdecken (mindestens).,Patientenorganisationen können auch eine wichtige Rolle bei der Information der Patienten über neu verfügbare diagnostische oder therapeutische Strategien und Optionen spielen.17 47 es ist Jedoch zu beachten, dass diese Organisationen nicht alle Patienten vertreten, da eine beträchtliche Anzahl von Patienten und Eltern nicht Mitglied einer solchen organisation sind.Fachleute müssen eine optimale medizinische Versorgung auf der Grundlage fundierter Beweise oder zumindest eines breiten Konsenses bieten., Doch nicht alles kann durch Empfehlungen und Richtlinien geregelt werden. Optionen, Ideen und Wünsche sollten zwischen Fachleuten, Patienten und Familien im Rahmen Ihrer vertraulichen Beziehung offen diskutiert werden. Dies ermöglicht eine individuell auf die Bedürfnisse und Erwartungen des Patienten zugeschnittene ganzheitliche Betreuung. Sobald Sie über alle verfügbaren Möglichkeiten gut informiert sind, können Eltern und/oder Patienten wählen, was Sie für die optimale Betreuung Ihrer Kinder oder sich selbst halten.,15 16schlussdie Niederländisch-Flämische Leitlinie befasst sich eindeutig mit einigen Themen, die in der Literatur unterrepräsentiert sind, und fügt daher einige Schlüsselaspekte zu denen hinzu, die in den jüngsten konsensdokumenten und Leitlinien behandelt werden.Wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist in DSD (expert) centres involviert ist oder mit ihm zusammenarbeitet.20 21 wir schlagen einen pränatalen diagnosealgorithmus vor und betonen, wie wichtig es ist, dass ein pränataler Spezialist an DSD (expert) centres beteiligt ist.Wir betonen auch, dass eine gute Kommunikation zwischen allen beteiligten wichtig ist., Fachleute sollten über Protokolle und Kommunikation gut informiert sein.

Die Zusammenarbeit zwischen den Zentren ist notwendig, um Aspekte der Pflege zu optimieren, wie eine einheitliche interpretation der gonadenpathologie und Funktionstests von Gentest-Varianten der Klasse 3. Leitlinien können einen Rahmen bieten, in dem die individuelle Patientenversorgung mit allen beteiligten diskutiert werden sollte.,AcknowledgmentsThe Autoren danken den Kollegen des DSD-teams für Ihre Beiträge und kritische Lesen von der Niederländisch-flämischen Leitlinie. Amsterdam University Center (AMC und VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gent University Hospital. Die Autoren danken Kate McIntyre für die Bearbeitung des überarbeiteten Manuskripts und Tom de Vries Lentsch für die Bereitstellung der zahlen als PDF., Drei der Autoren dieser Publikation sind die Mitglieder des europäischen referenznetz für seltene endokrine diseases—Project-ID 739543.Einführung endometriumkrebs ist die häufigste gynäkologische Malignität in der entwickelten Welt.1 Die Inzidenz ist in den letzten zwei Jahrzehnten infolge der alternden Bevölkerung, weniger Hysterektomien bei gutartigen Erkrankungen und der Adipositas-Epidemie gestiegen., In den USA wird geschätzt, dass Frauen ein 1-in-35-lebensrisiko für Endometriumkarzinom haben, und im Gegensatz zu den meisten anderen Krebsarten ist die Krebsspezifische Mortalität seit 2008 jährlich um etwa 2% gestiegen, was auf die rasch steigende Inzidenz zurückzuführen ist.2endometriumkarzinom wurde traditionell in Typ I und Typ II basierend auf Morphologie klassifiziert.3 der häufigere Subtyp, Typ I, besteht meist aus endometrioiden Tumoren und ist östrogengesteuert, entsteht aus einem hyperplastischen endometrium, präsentiert sich in einem frühen Stadium und hat eine ausgezeichnete 5 jahresüberlebensrate.,4 Typ II umfasst dagegen nicht-endometrioide Tumore, insbesondere seröse, karzinosarkome und klare zellsubtypen, die biologisch aggressive Tumore mit einer schlechten Prognose sind, die oft im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden.5 in Jüngster Zeit konzentrierten sich die Bemühungen auf ein molekulares Klassifikationssystem zur genaueren Kategorisierung von endometriumtumoren in vier Gruppen mit unterschiedlichen prognostischen Profilen.6 7Die meisten endometriumkarzinome entstehen durch das zusammenspiel von familiären, genetischen und Lebensstilfaktoren., Zwei vererbte Krebs-Prädisposition-Syndrome, Lynch-Syndrom und die viel seltener Cowden-Syndrom, deutlich erhöhen das lebenslange Risiko von endometriumkrebs, aber diese machen nur rund 3–5% der Fälle.8–10 Mit einem ersten oder zweiten Grades(s) mit der Gebärmutterschleimhaut-oder Darmkrebs erhöht Endometrium-Krebs-Gefahr, obwohl eine große Europäische twin-Studie konnte nicht zeigen eine starke vererbliche link.11 die Autoren konnten nicht zeigen, dass es bei monozygotischen Zwillingen eine größere übereinstimmung gab als bei dizygotischen Zwillingen, aber die Studie basierte auf relativ geringer Anzahl von endometriumkarzinomen., Lu und Kollegen berichteten von einer Assoziation zwischen gemeinsamen einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) und endometriumkarzinomrisiko, was die potenzielle Rolle von SNPs bei der Erklärung eines Teils des Risikos sowohl in der familiären als auch in der Allgemeinen Bevölkerung aufzeigte.12 Bisher wurde berichtet, dass viele SNPs die Anfälligkeit für Endometriumkarzinom modifizieren. Ein Großteil dieser Arbeit ging jedoch vor genomweiten Assoziationsstudien und ist von variabler Qualität.

Das Verständnis genetischer Prädisposition für endometriumkrebs könnte eine personalisierte Risikobewertung im Hinblick auf gezielte Präventions-und screeningmaßnahmen erleichtern.,Das ist nach Ansicht von Patienten,Betreuern und Gesundheitsexperten die wichtigste Frage bei endometriumkarzinomen in unserer kürzlich abgeschlossenen James-Lindgren-Krebsallianz.14 es wäre besonders nützlich für nicht-endometrioide endometriumkarzinome, für die das fortschreitende Alter bisher der einzige Prädiktor ist.15wir führten daher eine umfassende systematische überprüfung der Literatur durch, um einen überblick über die Beziehung zwischen SNPs und endometriumkarzinomrisiko zu geben. Wir haben eine Liste der robustesten Endometriumkarzinom-assoziierten SNPs zusammengestellt., Wir bewerteten die Anwendbarkeit dieses Panels von SNPs mit einer theoretischen polygenen Risikobewertung (PRS). Wir haben auch die metaanalysen, die die am häufigsten berichteten SNPs in MDM2 untersuchen, kritisch bewertet. Schließlich haben wir alle SNPs beschrieben, die in Genen und Pfaden berichtet werden, die wahrscheinlich an endometriumkarzinogenese und Metastasierung beteiligt sind.MethodsOur systematische übersicht folgt der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) Zusammenarbeit 2009 Empfehlungen. Das registrierte Protokoll ist über PROSPERO (CRD42018091907) verfügbar.,16Search strategywir haben Embase, MEDLINE und Kumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) Datenbanken über Die Plattform healthcare Databases Advanced Search (HDAS) von 2007 bis 2018 durchsucht, um Studien zu identifizieren, die Assoziationen zwischen Polymorphismen und endometriumkarzinomen melden.

Schlüssel Wörter wie MeSH (Medical Subject Heading) Bedingungen und frei-text-Wörter, die gesucht wurden in beiden Titeln und abstracts., Die folgenden Begriffe wurden verwendet.  € œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasma(s)”, “endometrium tumour”, “carcinom”, “adenosarcom”, “clear cell carcinom”, “carcinosarcoma”, â€wir freuen uns, Ihnen einen schnellen Zugang zu Inhalten in Bedienungsanleitungen zum Gerät zu garantieren. Es wurden keine weiteren Einschränkungen angewendet. Die Suche wurde mit Zeitbeschränkungen zwischen 2018 und Juni 2019 wiederholt, um aktuelle Publikationen zu erfassen.,Förderkriterien Studien wurden für die volltextbewertung ausgewählt, wenn es sich um primäre Artikel handelte, die eine Beziehung zwischen Endometriumkarzinom und SNPs untersuchten. Studienergebnisse waren entweder das erhöhte oder verringerte Risiko von endometriumkarzinomen im Vergleich zu Kontrollen, die als odds ratio (ODER) mit entsprechenden 95% Konfidenzintervallen (95% CIs) gemeldet wurden.Studienauswahldrei unabhängige Gutachter haben alle Artikel, die in eine von Helena VonVille entwickelte screening-Tabelle hochgeladen wurden, überprüft.17 Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion gelöst., Chronbach’s α score wurde zwischen Gutachtern berechnet und zeigte eine hohe Konsistenz bei 0,92.

Case–Steuerung, prospektive und Retrospektive Studien, genome-wide association studies (GWAS), und beide Entdeckung und Validierung Studien wurden ausgewählt, für full-text-Auswertung. Nicht-englische Artikel, editorials, konferenzabstracts und proceedings, Briefe und Korrespondenzen, Fallberichte und reviewartikel wurden ausgeschlossen.Kandidaten-gen-Studien mit mindestens 100 Frauen und GWAS mit mindestens 1000 Frauen in der Fall-arm-wurden ausgewählt, um zu gewährleisten, dass die Zuverlässigkeit der Ergebnisse, wie bereits erläutert, durch Spencer et al.,18 Um ein panel von bis zu 30 SNPs mit den stärksten assoziationsnachweisen zu erstellen, wurden diejenigen mit den stärksten p-Werten ausgewählt. Für die Zwecke eines SNP-Panels wurden Artikel mit breiten europäischen oder multiethnischen Kohorten ausgewählt. Wo überlappende Populationen identifiziert wurden, wurde die umfassendste Studie aufgenommen.,Daten-Extraktion und synthesisFor jeder Studie wurden die folgenden Daten extrahiert. SNP-ID, in der Nähe gen(s)/chromosome Position, OR (95% CI), p Wert, Moll-oder Effekt-allelfrequenz (MAF/EAF), EA (Effekt-Allel) und OA (andere Allel), Einstellung, Ethnie und Abstammung, Anzahl von Fällen und Kontrollen, Endometrium-Krebs-Typ und Studie Art einschließlich der Entdeckung oder Bestätigung Studie und meta-Analyse.

Für risikoschätzungen wurde eine Präferenz gegenüber den meisten bereinigten Ergebnissen angewendet. Für Kandidat-gen-Studien, ein standard-p-Wert von<0.,05 wurde angewendet und für GWAS wurde ein p—Wert von <5Ã-10-8, der genomweite Bedeutung angibt, als statistisch signifikant akzeptiert. Aufgrund der begrenzten Anzahl von SNPs mit P-Werten, die eine genomweite Bedeutung erreichten, wurde diese Schwelle jedoch auf <1×10-5 gesenkt, so dass geringfügig signifikante SNPs aufgenommen werden konnten. Wie Mavaddat et al. Gezeigt hat, können SNPs, die unter die genomweite Bedeutung fallen, für Brustkrebs noch nützlich sein, um eine PRS zu erzeugen und die Modelle zu verbessern.,19wir schätzten den potenziellen Wert einer PRS anhand der bedeutendsten SNPs, indem wir das vorhergesagte Risiko für eine Frau mit einem Risiko-score in den oberen 1% der Verteilung mit dem durchschnittlichen prognostizierten Risiko verglichen.

Alle ORs und MAFs wurden den Veröffentlichungen entnommen und Standardfehler (SES) für die lnORs wurden zu 95% aus publizierten CIs abgeleitet. Die PRS wurde angenommen, eine Normale Verteilung zu haben, mit Mittelwert 2∠'Î2ipi und SE, σ, gleich √2âˆ' Î2i2pi (1∠' Pi), nach der binomialen Verteilung, wo die summation über alle SNPs in der Risikobewertung ist., Daher ist das relative Risiko (RR), das die oberen 1% der Verteilung mit dem Mittelwert vergleicht, durch exp(Z0.01σ) gegeben, wobei Z die Umkehrung der normalen kumulativen standardverteilung ist.Ergebnisse das Flussdiagramm der studienauswahl ist in Abbildung 1 dargestellt. Insgesamt wurden 453 textartikel ausgewertet und 149 davon erfüllten unsere Kriterien für die Aufnahme. Eine Studie wurde aus Tabelle 1 ausgeschlossen, da Sie nur aus Asien stammt, da dies den Vergleich mit den übrigen Ergebnissen, die alle entweder multiethnische oder kaukasische Kohorten waren, erschweren würde, wie es in unseren Aufnahmekriterien für das SNP-panel heißt.,20 SNPs ohne 95% CIs wurden ebenfalls von jeder nachgelagerten Analyse ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden SNPs in linkage disequilibrium (r2 >0,2) miteinander untersucht, und von denen in linkage disequilibrium wurde die SNP mit der stärksten Assoziation berichtet.

Pro Allel wurden ORs verwendet, sofern nicht anders angegeben.View diese Tabelle:Tabelle 1 Liste der top-SNPs wahrscheinlich dazu beitragen, Endometrium-Krebs-Risiko, ermittelt durch die systematische überprüfung der aktuellen literature21–25Study Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe. Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009).

Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen. Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097."data-icon-position-Daten-verstecken-link-Titel="0">Abbildung 1-Studie Auswahl-flow-Diagramm., *Gründe.

Irrelevante Artikel, Artikel konzentrieren sich auf andere Bedingungen, die nicht GWAS/Kandidaten-gen-Studie Verwandte Artikel, technische und doppelte Artikel. GWAS, genomweite assoziationsstudie. Adaptiert von. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, Der PRISMA-Gruppe (2009). Bevorzugte Berichtselemente für Systematische Überprüfungen und Metaanalysen.

Die PRISMA-Erklärung. PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371/journal.pmed1000097.,Top SNPs mit endometriumkarzinomrisikonach sorgfältiger interpretation der Daten wurden 24 unabhängige SNPs mit den niedrigsten p-Werten erhalten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten (Tabelle 1).21†" 25 Diese SNPs befinden sich in oder um Gene, die für Transkriptionsfaktoren, Zellwachstum und Apoptose-Regulatoren und Enzyme am steroidogeneseweg codieren. Alle hier vorgestellten SNPs wurden auf der Grundlage einer GWAS oder in einem Fall einer exomweiten assoziationsstudie berichtet, und daher kamen keine SNPs aus kandidatengenstudien auf die Liste., Dies ist zum Teil auf die Art der größeren GWAS bietet umfassendere und powered Ergebnisse im Gegensatz zu Kandidat genstudien.

Darüber hinaus wurde eine überwiegende Mehrheit der SNPs, die von kandidatengenstudien berichtet wurden, später durch groß angelegte GWAS widerlegt, wie im Falle von TERT-und MDM2-Varianten.26 27 die Ausnahme ist das CYP19-gen, bei dem kandidatengenstudien eine Assoziation zwischen Varianten dieses Gens mit Endometriumkarzinom sowohl in der asiatischen als auch in der breiten europäischen Bevölkerung berichteten, und diese Assoziation wurde kürzlich durch groß angelegte GWAS bestätigt.,21 28†" 30 Außerdem, ein neuer Artikel von O’Mara und Kollegen verfasst überprüft die GWAS, die die meisten der derzeit bekannten SNPs mit endometriumkrebs assoziiert identifiziert.31Die meisten der in Tabelle 1 dargestellten Studien sind GWAS, und die Mehrheit dieser Studien betrifft eine Breite Europäische Bevölkerung. Diejenigen mit einer multiethnischen Kohorte bestanden auch in Erster Linie aus einer breiten europäischen Bevölkerung. Nur vier der Varianten in Tabelle 1 befinden sich in kodierenden Regionen eines Gens oder in regulatorischen flankierenden Regionen um das gen herum., Daher würden die meisten dieser Varianten keine funktionellen Auswirkungen auf das gen oder das resultierende protein haben. Eine eqtl-Suche mit GTEx Portal zeigte, dass einige der SNPs signifikant mit veränderten transkriptionswerten der jeweiligen Gene in verschiedenen Geweben wie Prostata (rs11263761), Schilddrüse (rs9668337), Hypophyse (rs2747716), brustbrust (rs882380) und Hodengewebe (rs2498794) assoziiert sind, wie in Tabelle 2 zusammengefasst.,Tabelle 2 Liste der eqtl-Treffer für das ausgewählte panel von Snpdie einzige Variante, für die ein Hinweis auf eine spezifische Assoziation mit nicht endometrioidem Endometriumkarzinom Bestand, war rs148261157 in der Nähe des bcl11a-Gens. Das a-Allel dieser SNP hatte eine Moderat höhere Assoziation im nicht-endometrioiden arm (ODER 1,64, 95% â € CI CI 1,32 bis 2,04.

P=9,6 Ã-10-6) im Vergleich zum endometrioiden arm (ODER 1,25, 95% â€CI CI 1,14 bis 1,38. P=4,7 ×10-6).,21 östrogenrezeptoren α und Î2 codiert durch ESR1 und ESR2, jeweils, wurden aufgrund der angenommenen Rolle von östrogenen bei der Entwicklung von endometriumkrebs umfassend untersucht. O’Mara et al berichteten über einen Blei-SNP (rs79575945) in DER esr1—region, der mit Endometriumkarzinom assoziiert war (p=1,86 Ã-10-5).Diese SNP erreichte in jüngster Zeit Jedoch keine genomweite Bedeutung.21 es wurden keine statistisch signifikanten Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und SNPs in der esr2-genregion gemeldet.AKT ist ein Onkogen, das mit der endometriumkarzinogenese verbunden ist., Es ist am pro-proliferativen Signalweg PI3K/AKT/mTOR zur Inaktivierung der Apoptose beteiligt und ermöglicht das zellüberleben. Das a-Allel von rs2494737 und das G-Allel von rs2498796 wurden 2016 mit erhöhtem und vermindertem Risiko für Endometriumkarzinom assoziiert.Dennoch haben wir uns angesichts der bisherigen starken Indikationen und der biologischen Grundlage, die die endometriale Karzinogenese erklären könnten, entschlossen, eine AKT1-Variante (rs2498794) in unsere Ergebnisse aufzunehmen.,PTEN ist ein multifunktionales Tumorsuppressor-gen, das den AKT/PKB-Signalweg reguliert und Häufig bei vielen Krebsarten einschließlich endometriumkrebs mutiert ist.32 Funktionsverlust keimlinmutationen in PTEN sind für das Cowden-Syndrom verantwortlich, das ein lebenslanges Risiko für Endometriumkarzinom von bis zu 28% ausübt.9 Lacey und Kollegen untersuchten SNPs in der PTEN-genregion. Jedoch zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit zwischen 447 endometriumkrebsfällen und 439 Kontrollen europäischer Abstammung.Bei endometriumkarzinomen sind 33KRAS-Mutationen bekannt., Diese können durch hohe Konzentrationen von KLF5 (transkriptioneller Aktivator) aktiviert werden.

Drei SNPs wurden in oder um KLF5 identifiziert, die mit endometriumkrebs assoziiert sind. Das G—Allel von rs11841589 (ODER 1,15, 95%  CI 1,11 bis 1,21. P=4,83 Ã-10—11), das a-Allel von rs9600103 (ODER 1,23, 95% â€CI CI 1,16 bis 1,30. P=3,76 ×10-12) und das C-Allel von rs7981863 (ODER 1,16, 95% â€CI CI 1,12 bis 1,20. P=2,70 Ã-10-17) wurden alle mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit von Endometrium in Verbindung gebracht.Krebs In großen europäischen Kohorten.,21 30 34 es ist erwähnenswert, dass diese SNPs nicht unabhängig sind und daher möglicherweise die gleiche kausale Variante markieren.Die MYC-Familie der protoonkogenen kodiert Transkriptionsfaktoren, die die Zellproliferation regulieren, was bei Dysregulation zur Krebsentwicklung beitragen kann.

Die jüngsten GWAS von O’Mara et al berichteten von drei SNPs innerhalb der MYC-region, die genomweite Bedeutung mit bedingten p-Werten von mindestens 5×10–8 erreichten.,35um den nutzen dieser SNPs als prädiktive Marker zu testen, haben wir aus den veröffentlichten Daten eine theoretische PRS-Berechnung mit den log ORs und EAFs pro SNP entwickelt. Die Ergebnisse waren sehr ermutigend mit einer RR von 3,16 für die oberen 1% gegenüber dem Mittelwert, wobei alle in Tabelle 1 und 2,09 dargestellten Top-SNPs verwendet wurden, wenn nur die SNPs verwendet wurden, die genomweite Bedeutung erreichten (einschließlich AKT1).Kontroverse um die MDM2-Variante SNP309MDM2 reguliert das Tumorsuppressor-gen TP53 negativ und wurde daher ausführlich in Bezug auf seine potenzielle Rolle bei der Prädisposition für endometriumkrebs untersucht., Unsere Suche identifizierte sechs originalstudien der Assoziation zwischen MDM2 SNP rs2279744 (auch SNP309 genannt) und Endometriumkarzinom, die alle ein statistisch signifikantes erhöhtes Risiko pro Kopie des G-Allels fanden. Zwei weitere Studien wurden identifiziert durch unsere Volltext-Auswertung. Diese wurden jedoch hier nicht enthalten, da Sie nicht erfüllen, die Aufnahme criteria—eine aufgrund des geringen stichprobenumfangs, der andere wegen Studium rs2279744 status abhängig von einem anderen SNP.36 37 Trotzdem wurden die beiden Studien in mehreren metaanalysen beschrieben, die in Tabelle 3 aufgeführt sind., Verschiedene Permutationen dieser acht ursprünglichen Studien erscheinen in mindestens acht veröffentlichten metaanalysen. Aber auch die größte meta-Analyse enthielt & lt;2000 Fälle (Tabelle 3)38View diese Tabelle.

Tabelle 3 Merkmale von Studien, die MDM2 SNP rs2279744im Vergleich untersucht, ein GWAS einschließlich fast 13 000 Fälle fanden keine Hinweise auf eine Assoziation mit ODER und entsprechend 95% CI von 1,00 (0,97 bis 1,03) und einem p-Wert von 0,93 (persönliche Kommunikation).,21 Dennoch können wir eine Rolle für MDM2-Varianten bei der Prädisposition für endometriumkarzinome nicht gänzlich ausschließen, da die Kandidat-gen-Studien größere Effekte bei Asiaten berichteten, während die GWAS hauptsächlich Teilnehmer europäischer Abstammung enthielten. Es gibt auch einige Hinweise darauf, dass die SNP309-Variante in einem Ungleichgewicht mit einer anderen Variante steht, SNP285, was ein Gegenteil ergibt effect.It erwähnenswert ist, dass die haplotypfrequenz SNP285C/SNP309G bei bis zu 8% der Europäer beobachtet wurde und somit eine Korrektur der verwirrenden Wirkung von SNP285C in europäischen Studien erforderlich ist.,39 abgesehen Von einer Studie von Knappskog et al., keine andere Studie einschließlich der meta-Analysen korrigiert für die verwirrende Wirkung von SNP285. 40 Unter den in Tabelle 3, Knappskog et al (2012) berichtet, dass Nach Korrektur für SNP285, ODER für die Assoziation dieses haplotyps mit endometriumkrebs war viel niedriger, wenn auch immer noch signifikant. Leider haben die metaanalysen, die Knappskog et al (2012) im Rahmen Ihrer Analyse synthetisiert haben, SNP285C in den von IHNEN untersuchten europäischen Studien nicht korrigiert.,38 41 42 es geht auch darum, dass zwei metaanalysen, die dieselben primärartikel verwenden, in zwei Fällen dasselbe Ergebnis nicht gemeldet haben.38 42†" 44diskussiondieser Artikel stellt die umfassendste systematische überprüfung bis heute, in Bezug auf die kritische Beurteilung der verfügbaren Beweise für gemeinsame Low-penetrance-Varianten in Prädisposition für endometriumkrebs beteiligt. Wir haben die robustesten SNPs im Zusammenhang mit dem endometriumkrebsrisiko identifiziert.

Von diesen waren nur 19 auf genomweite Ebene signifikant und weitere fünf wurden als marginal signifikant angesehen., Die größte GWAS in diesem Bereich durchgeführt wurde, war die Entdeckung-und meta-GWAS von Oâ € ™Mara et al, die 12 096 Fälle und 108 979 Kontrollen verwendet.21 Trotz der Einbeziehung aller veröffentlichten GWAS und rund 5000 neu genotypisierten Fälle erreichte die Gesamtzahl nicht annähernd das, was derzeit für andere häufige Krebsarten wie Brustkrebs zur Verfügung steht. Zum Beispiel steht BCAC (Breast Cancer Association Consortium) bei weit über 200 € 000 000 Personen mit mehr als der Hälfte der Fälle und führte zur Identifizierung von ~170â€SN SNPs in Bezug auf Brustkrebs.,19 45 insgesamt 313 SNPs einschließlich Zuschreibungen, die wurden dann verwendet, um daraus eine PRS für Brustkrebs.19 Daher sollten weitere Anstrengungen unternommen werden, um mehr Patienten mit tiefen phänotypischen klinischen Daten zu rekrutieren, damit relevante Anpassungen und untergruppenanalysen für eine bessere Präzision durchgeführt werden können.Eine aktuelle pre-print-Studie von Zhang und Kollegen untersuchte die polygenität und das Potenzial für SNP-basierte risikovorhersage für 14 häufige Krebsarten, einschließlich Endometriumkarzinom, anhand Verfügbarer zusammenfassender Daten aus europäischen Vorfahren-datasets.,46 Sie schätzten, dass es knapp über 1000 unabhängige SNPs für endometriumkarzinome gibt, und dass ein PRS, das alle SNPs umfasst, einen Bereich unter der empfängeroperationskurve von 0,64 haben würde, ähnlich dem für Eierstockkrebs vorhergesagt, aber niedriger als der für die anderen Krebsarten in der Studie., Die Modellierung in das Papier schlägt vor, dass ein Endometriumkarzinom GWAS doppelt so groß wie der aktuell größten Studie wäre in der Lage zu identifizieren, die die Anfälligkeit SNPs zusammen erklären 40% der genetischen Varianz, aber, um zu erklären 75% der genetischen Varianz, es wäre notwendig, um eine GWAS aus der Nähe von 150 000 Fälle und Kontrollen, weit über dem, was derzeit machbar ist.,Wir haben festgestellt, dass der Literatur besteht hauptsächlich aus der Kandidaten-gen-Studien mit kleinen Stichproben, meta-Analysen, reporting widersprüchliche Ergebnisse trotz Verwendung des gleichen Satzes von primären Artikeln, und mehrere Berichte von signifikanten SNPs, die nicht überprüft worden sind durch eine größere GWAS. Die Kandidaten-gen-Studien waren in der Tat die meisten nützlich und billiger Technik zur Verfügung, bis die Mitte bis Ende der 2000er Jahre., Mangelnde Reproduzierbarkeit (insbesondere aufgrund der bevölkerungsschichtung und der Voreingenommenheit der Berichterstattung), Unsicherheit der gemeldeten Assoziationen und beträchtlich hohe falschfindungsraten machen diese Studien jedoch in der post-GWAS-ära viel weniger geeignet. Im Gegensatz zum candidate-gene-Ansatz benötigen GWAS keine Vorkenntnisse, keine Auswahl von Genen oder SNPs und liefern enorme Datenmengen. Darüber hinaus sind sowohl der genotypisierungsprozess als auch die datenanalysephasen billiger geworden, was vor allem auf die schnellere und offen zugängliche Bereitstellung von pre-phasing-und imputationswerkzeugen zurückzuführen ist.,Es ist aus Tabelle 1 ersichtlich, dass einige SNPs mit weit 95% â€CI CI CI gemeldet wurden, die direkt auf kleine Stichprobengrößen zurückgeführt werden können, insbesondere wenn die Fälle nur auf nicht-endometrioide Histologie, geringe EAF-oder schlechte imputationsqualität beschränkt werden.

Daher sollten diese mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber Hinaus wurden die meisten von Kandidat-gen-Studien gemeldeten SNPs von den bisher größten GWAS von O’Mara et al.21 dies bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass die Möglichkeit, dass diese SNPs relevant sind, vollständig abgewiesen werden sollte., Darüber hinaus wurden metaanalysen für andere Varianten versucht. Diese zeigten jedoch keine statistisch signifikante Assoziation und viele zeigten eine hohe Heterogenität zwischen den jeweiligen Studien (Daten nicht gezeigt). Da viele Studien die gleichen Fälle und/oder Kontrollen verwendeten, war eine Metaanalyse für eine gute Anzahl von SNPs nicht möglich. Es ist daher eindeutig, dass die Literatur mit zahlreichen kleinen Kandidat-gen-Studien und widersprüchlichen Daten überfüllt ist.

Dies macht es besonders schwierig, neuartige SNPs zu erkennen und sinnvolle metaanalysen durchzuführen.,Wir fanden überzeugende Beweise für 19 Varianten, die die stärkste Assoziation mit Endometriumkarzinom zeigten, wie in Tabelle 1 gezeigt. Die Assoziationen zwischen Endometriumkarzinom und Varianten in oder um HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF und EIF2AK in früheren GWAS wurden dann in den neuesten und größten GWAS repliziert. Diese SNPs zeigten vielversprechendes Potenzial in einem theoretischen PRS, das wir auf der Grundlage veröffentlichter Daten erarbeiteten. Mit allen 24 oder genomweiten signifikanten SNPs nur, Frauen mit einem PRS in den oberen 1% der Verteilung würde ein Risiko für Endometriumkarzinom 3.16 und 2 vorausgesagt werden.,09-mal höher als das mittlere Risiko.Die Bedeutung dieser Varianten und die Relevanz der proximalen Gene in einem funktionellen oder biologischen Kontext sind jedoch schwierig zu bewerten. Langstreckenpromoter Regulierung durch Enhancer kann das echte zielgen verschleiern.

Darüber hinaus Schleifen Enhancer oft nicht zum nächsten gen und erschweren so die Relevanz benachbarter gene für einen GWAS-Treffer. Um biologisch relevante kandidatenzielgene bei endometriumkarzinomen aufzuklären, untersuchten O’Mara et al. Promoter-assoziierte chromatinschleifen mit einem modernen hichip-Ansatz.,47 die Autoren verwendeten normale und tumorale endometriale Zelllinien für diese Analyse, die eine signifikante Anreicherung für die Erblichkeit von endometriumkarzinomen zeigten. Bemerkenswerte Gene, die hier identifiziert wurden, waren CDKN2A und WT1 und Ihre antisense-Pendants. Erstere wurde berichtet, in der Nähe von rs1679014 und letztere von rs10835920 zu sein, wie in Tabelle 1 gezeigt.

Darüber hinaus wurden 17 der 36 kandidatenzielgene als downreguliert und 19 bei endometriumtumoren als upreguliert befunden.,Die Autoren untersuchten auch, überschneidungen zwischen der 13 Endometriumkarzinom-Risiko-loci und top-eQTL-Varianten für jede Ziel-gen.47 Vollblut, von den beiden besonderen Blei SNPs, rs8822380 bei 17q21. 32 war ein top eQTL für SNX11 und HOXB2, während rs937213 bei 15q15.1 war ein top eQTL für SRP14. In Endometrium-Tumor, rs7579014 auf 2p16.1 zu finden, um ein top-eQTL für BCL11A. Dies ist besonders interessant, weil BCL11A war der einzige in der Nähe/Kandidaten-gen, das eine GWAS association berichtet, in beiden endometrioiden und nicht-endometrioiden Subtypen., Die Studie untersuchte protein–protein-Interaktionen zwischen Endometriumkarzinom Treiber und Kandidaten target-gen-Produkte. Signifikante Wechselwirkungen wurden unter anderem mit TP53 (most significant), AKT, PTEN, ESR1 und KRAS beobachtet.

Als schließlich 103 zielkandidatengene und 387 Proteine miteinander kombiniert wurden, wurden 462 pathways als signifikant angereichert befunden. Viele davon sind mit Genregulation, Krebs, Fettleibigkeit, insulinämie und östrogenexposition verbunden. Diese Studie zeigte deutlich eine mögliche biologische Relevanz für einige der von ECAC GWAS im Jahr 2018 gemeldeten SNPs.,Die meisten der größeren Studien umfassten Kohorten, die sich hauptsächlich aus Frauen mit breiter europäischer Abstammung zusammensetzten. Daher gibt es vernachlässigbare Daten für andere Ethnien, insbesondere für afrikanische Frauen. Dies wird durch das fehlen von referenzgenotypdaten für vergleichende Analysen verstärkt, was die Forschung in anderen Ethnien als den Europäern erschwert.

Dies stellt ein problem für die Entwicklung von risikovorhersagemodellen dar, die in der gesamten Bevölkerung gleichermaßen wertvoll und vorhersagbar sind. Daher sind unsere Ergebnisse auch für nichteuropäische Bevölkerungsgruppen nur begrenzt anwendbar.,Wenn man bedenkt, dass nicht-endometrioide Fälle einen geringen Anteil (~20%) aller endometriumkarzinome ausmachen, sind viel größere kohortengrößen erforderlich, um echte Signale für nicht-endometrioide Tumore zu erkennen. Die meisten der untersuchten Studien betrachteten entweder Allgemeine / gemischte endometriumkarzinomuntertypen oder endometriumhistologie, und diejenigen, die variantenzuordnungen mit nicht-endometriumhistologie betrachteten, hatten kaum genug Kraft, um ein signal mit statistischer Bedeutung zu erkennen., Dies gilt insbesondere deshalb, weil nicht-endometrioide Subtypen biologisch aggressive Tumore mit einer viel schlechteren Prognose sind, die überproportional zur Mortalität an endometriumkrebs beitragen. Es ist besonders wichtig, dass versuche zur Verbesserung der Früherkennung und Prävention von endometriumkrebs sich vor allem auf die Verbesserung der Ergebnisse dieser Subtypen konzentrieren., Es ist auch erwähnenswert, dass, trotz der aktuellen Entwicklung hin zu einer molekularen Klassifikation des endometriumkarzinoms, die meisten Studien verwendeten die übergreifende klassischen Bokhman’s classification system, Typ-I-versus Typ-II-oder keine histologische Klassifikation-system überhaupt. Daher ist es wichtig, ein standardisiertes und umfassendes Klassifikationssystem für die Meldung von tumorsubtypen für zukünftige Studien zu schaffen und zu befolgen.Diese Studie zusammengestellt und präsentiert werden sowie die verfügbaren Informationen für eine intensiv untersucht, noch unbewiesen im großen Datenmengen, Variante in SNP309 MDM2., Derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen Zusammenhang zwischen dieser Variante und Endometriumkarzinom-Risiko.

Darüber hinaus entfielen von allen Studien nur eine auf die entgegengesetzte Wirkung einer nahegelegenen Variante SNP285 in Ihren Analysen. Daher schließen wir, dass diese Variante bis zur Bestätigung durch eine ausreichend große GWAS nicht als signifikant für das Risiko von Endometriumkarzinom und damit nicht in einer PRS angesehen werden sollte. Dies gilt auch für die Mehrheit der SNPs, die in Kandidat-gen-Studien berichtet wurden, da die zahlen weit hinter der Fähigkeit zurückbleiben, echte Signale zu erkennen.,Diese systematische überprüfung stellt die aktuellsten evidenzvarianten für endometriumkarzinomanfälligkeit dar und unterstreicht die Notwendigkeit weiterer groß angelegter Studien, um weitere wichtige Varianten zu identifizieren, und die Validierung dieser Assoziationen. Bis Daten aus größeren und vielfältigeren Kohorten vorliegen, sind die hier vorgestellten top 24 SNPs die robustesten gemeinsamen genetischen Varianten, die das endometriumkrebsrisiko beeinflussen., Die multiplikativen Effekte dieser SNPs könnten in einem PRS genutzt werden, um personalisierte risikoprognosemodelle für gezielte screening-und Präventionsmaßnahmen für Frauen mit dem größten Risiko von endometriumkrebs zu entwickeln..

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Website@ibms.orgellesen Sie levitra zum verkauf online die Erklärung und die neuen Zulassungskriterien in voller (oder download) unten. Gemeinsame Erklärung über hsst-Förderfähigkeitsignifikante wissenschaftliche Personalengpässe auf höheren Ebenen wurden in mehreren Life-Science-Spezialitäten identifiziert, die während der covid-19-Pandemie weiter hervorgehoben wurden., Das Higher Specialist Scientific Training (Hsst) Programm bildet Gesundheitswissenschaftler auf beraterebene aus, steht jedoch derzeit nicht allen einzelnen Wissenschaftlern offen, die das Potenzial haben, die Rolle eines beratenden Wissenschaftlers zu entwickeln und zu übernehmen.Die National School of Healthcare Science in Health Education England, Akademie für medizinische Wissenschaft, Institute of Biomedical Science (IBMS), Royal College of Pathologists (RCPath) und der Manchester Academy of Healthcare Scientist Bildung sind erfreut ankündigen zu können, einer Erweiterung der Kriterien für die HSST., Die neuen Kriterien ermöglichen es entsprechend qualifizierten hochqualifizierten Biomedizinischen Wissenschaftlern, die über Akademische und berufliche Qualifikationen auf Stufe 7 arbeiten können, sich für die Teilnahme am Programm zu bewerben. Sowohl Biomediziner als auch Klinische Wissenschaftler werden dem gleichen hsst-interview-Prozess unterliegen, um EIGNUNG und Bereitschaft zu bestimmen., 2-part Fellowship Special Exam3) HCPC Registrierung als Biomedical Scientist, IBMS Fachdiplom und IBMS Diplom of Expert PracticeEligible Personen müssen auch die Anforderungen der Universitäten erfüllen, um ein Doktoratsstudium zu beginnen, einschließlich eines Ersten oder 2:1 Bachelor’s degree and a Master’s degree in einem relevanten Fachgebiet oder Nachweis, dass auf diesem standard geschrieben, und ein minimum von vier Jahren arbeiten in einer professionellen Rolle., Darüber hinaus levitra zum verkauf online müssen Ausbildungsabteilungen DIE hsst-ausbildungsakkreditierung durch das NSHCS erreichen, um in den inbetriebnahmerunden erfolgreich zu sein.

Dazu gehören der Nachweis einer geeigneten Arbeits-und forschungsaufsicht auf promotionsebene, der Zugang zu Schulungen, die dem fachlehrplan und den HSS-Standards entsprechen, sowie die Unterstützung von Senior level trust.Alle Life Science Hsst müssen während des levitra zum verkauf online Programms Stipendien des Royal College of Pathologists erhalten, um ZUSÄTZLICH zur akademischen Qualifikation und dem Nachweis Ihrer betrieblichen Ausbildung hsst abzuschließen., Diese Anforderungen des Programms sind für Klinische Wissenschaftler und Biomedizinische Wissenschaftler auf HSST identisch.Diese überarbeitete Aufnahmekriterien für HSST wird von NHS Education for Scotland - Healthcare Science gebilligt. Wir freuen uns auf die Zusammenarbeit mit allen Agenturen, die sich mit der Entwicklung der nächsten Generation von gesundheitswissenschaftlern auf beraterebene befassen.Alle Wissenschaftler, die das hsst-Programm oder die äquivalenz erfolgreich abgeschlossen haben, können an levitra zum verkauf online der Academy for Healthcare Science HSS Register teilnehmen und Fellow werden.,Diese änderung der hsst-Förderkriterien gilt ab 2021 für den Eintritt in DAS hsst-Programm.7.September 2020 die viertägige digitale Veranstaltung wird Inhalte für alle IBMS - Mitglieder enthalten und wird kostenlos sein, SAVE the DATE-16. - 19.

November Zu besuchenunsere neue, virtuelle CPD-Veranstaltung, the Biomedical Scientist Live, wird levitra zum verkauf online eine Breite Palette von Wissensaustauschs beinhalten. Workshops, Seminare, levitra zum verkauf online Diskussionen und Demonstrationen. Die dedizierte event-website wird bald live sein und weitere Informationen zur Anmeldung enthalten, kostenlos für IBMS-Mitglieder, und das Programm der Gespräche., Mitglieder werden einmal live benachrichtigt..

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Starten Präambel Zentren levitra online kauf für Medicare &Ampere. Medicaid Services (CMS), HHS. Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung der endgültigen levitra online kauf Regel. Diese Mitteilung kündigt eine Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung einer Medicare-endregel gemäß dem Sozialversicherungsgesetz an, die es uns ermöglicht, die Frist für die Veröffentlichung der endregel zu verlängern.

August 2020 wird die Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel zum Abschluss der levitra online kauf Bestimmungen des regelvorschlags vom 17. Weitere Infos Lisa O. Wilson, (410) levitra online kauf 786-8852., Oktober 2019 Bundesregister (84 FR 55766) haben wir eine vorgeschlagene Regel veröffentlicht, die unangemessene regulatorische Auswirkungen und Belastungen des selbstüberweisungsrechts des Arztes behandelt. Die vorgeschlagene Regel wurde in Verbindung mit dem Center for Medicare &.

Medicaid Services' (CMS) Patients over Paperwork levitra online kauf initiative und dem Department of Health and Human Services' (der Abteilung oder HHS) Regulatorischen Sprint zu Koordinierter Pflege erlassen., In der vorgeschlagenen Regel schlugen wir Ausnahmen zum Arzt-selbstüberweisungsgesetz für bestimmte wertbasierte Entschädigungsregelungen zwischen oder zwischen ärzten, Anbietern und Lieferanten vor. Eine neue Ausnahme für bestimmte Regelungen, nach denen ein Arzt eine begrenzte Vergütung für tatsächlich vom Arzt erbrachte Leistungen erhält. Eine neue Ausnahme für Spenden von cybersicherheitstechnik und verwandten Dienstleistungen. Und änderungen der bestehenden Ausnahme für elektronische Gesundheitsakte (EHR) Artikel und Dienstleistungen., Die vorgeschlagene Regel bietet auch kritisch notwendige levitra online kauf Leitlinien für ärzte und Gesundheitsdienstleister und Lieferanten, deren finanzielle Beziehungen durch das arztselbstüberweisungsgesetz und-Verordnungen geregelt sind.

Diese Mitteilung kündigt eine Verlängerung der Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel und die Fortsetzung der Wirksamkeit der vorgeschlagenen Regel an. § 1871(a) (3) (A) des Gesetzes über die Soziale Sicherheit (Gesetz) verpflichtet uns, einen regelmäßigen Zeitplan für die Veröffentlichung der endgültigen Verordnungen auf der Grundlage der vorherigen Veröffentlichung eines verordnungsvorschlags festzulegen und zu veröffentlichen., Gemäß § 1871(a) (3) (B) des Gesetzes kann der Zeitplan je nach den verschiedenen Vorschriften aufgrund unterschiedlicher Komplexität der Verordnung, der Anzahl und des Umfangs der eingegangenen Stellungnahmen und anderer relevanter Faktoren variieren, darf jedoch nicht länger als 3 Jahre sein, außer unter außergewöhnlichen Umständen., Darüber levitra online kauf hinaus kann der Sekretär gemäß § 1871 Buchstabe a Nummer 3 Buchstabe B des Gesetzes den ursprünglich vorgesehenen Veröffentlichungstermin der endgültigen Verordnung verlängern, wenn der Sekretär spätestens am zuvor festgelegten veröffentlichungsvorschlag der Verordnung eine Bekanntmachung mit dem neuen Zieldatum veröffentlicht und eine solche Bekanntmachung eine kurze Erläuterung der Begründung für die änderung enthält. Wir kündigten im Frühjahr 2020 einheitliche Agenda (Juni 30, 2020, www.reginfo.gov) dass wir die endgültige Regel im August 2020 erlassen würden., Allerdings arbeiten wir noch an der Anfangsseite 52941komplexität der durch Kommentare zur vorgeschlagenen Regel aufgeworfenen Probleme und können daher den angekündigten veröffentlichungszieltermin nicht erreichen. Mit dieser Mitteilung wird die Frist für die Veröffentlichung der endgültigen Regel bis zum 31 levitra online kauf.

Robinson, stellvertretende Geschäftsführerin der Abteilung, Abteilung Gesundheit und Human Services. Endsignatur Ende Ergänzende Informationen [FR Dok., 2020-18867 Eingereicht 8-26-20. 8:45 am]abrechnungscode 4120-01-PThe Zentren für Medicare & Ampere. Medicaid Services (CMS) gab heute Anstrengungen im Gange Louisiana und Texas in Reaktion auf Hurrikan Laura zu unterstützen.

August 2020 erklärte Staatssekretär Alex Azar im Ministerium für Gesundheit und Menschliche Dienste (HHs), dass in diesen Staaten rückwirkend zum 22. August 2020 für den Bundesstaat Louisiana und zum 23., CMS arbeitet daran, dass Krankenhäuser und andere Einrichtungen trotz der Auswirkungen des Hurrikans Laura weiterhin operieren und Zugang zur Versorgung haben. CMS hat während der aktuellen coronavirus disease 2019 (COVID-19) - Pandemie zahlreiche Ausnahmeregelungen für Gesundheitsdienstleister vorgesehen, um den Bedürfnissen von Begünstigten und Anbietern gerecht zu werden. Die bereits bestehenden Ausnahmen stehen den Krankenkassen für die Dauer der Praxisgebühr und für die Dauer der Praxisgebühr zur Verfügung., CMS kann auf bestimmte zusätzliche Medicare, Medicaid und Kindermenü€™s Health Insurance Program (CHIP) Anforderungen, erstellen spezielle Registrierungs-Möglichkeiten für den einzelnen, Zugang zu medizinischer Versorgung schnell, und Maßnahmen ergreifen, um sicherzustellen Dialyse-Patienten erhalten kritische lebensrettende Dienste.

“Our Gedanken sind mit allen, die in den Weg des mächtigen und gefährlichen Hurrikan und CMS tut alles innerhalb seiner Behörde zur Unterstützung und Erleichterung für alle, die betroffen sind,”, sagte CMS-Administrator Seema Verma., “We partner und die Koordination mit Landes -, Bundes-und lokalen Beamten, um sicherzustellen, dass in der Mitte von all der Unsicherheit, die eine Naturkatastrophe mit sich bringen kann, unsere Begünstigten nicht haben, um sorgen über Zugang zu Gesundheitsversorgung und anderen wichtigen lebensrettenden und unterstützenden Dienstleistungen, die Sie benötigen.†¢ Unten sind wichtige administrative Maßnahmen CMS wird in Reaktion auf die PHEs in Louisiana und Texas erklärt nehmen. Verzicht und Flexibilität für Krankenhäuser und andere Gesundheitseinrichtungen. CMS hat bereits viele Medicare verzichtet, Medicaid, und CHIP Anforderungen für Einrichtungen., Die CMS Dallas Survey & amp. Enforcement Division unter der Survey Operations Group wird anderen Anbietern spezifische Anfragen für bestimmte Arten von Krankenhäusern und anderen Einrichtungen in Louisiana und Texas gewähren.

Diese Ausnahmegenehmigungen, sobald ausgestellt, wird dazu beitragen, weiterhin Zugang zu Pflege für begünstigte. Weitere Informationen zum Verzicht gibt es unter. Www.cms.gov/emergency., Besondere Einschreibemöglichkeiten für Hurrikan-Opfer. CMS stellt spezielle einschreibemöglichkeiten für bestimmte Medicare-Empfänger und bestimmte Personen zur Verfügung, die Gesundheitspläne über die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung anbieten möchten.

Dies gibt Menschen, die vom Hurrikan betroffen sind, die Möglichkeit, Ihre Medicare health and prescription drug Pläne zu ändern und Zugang zur Gesundheitsversorgung an der Börse zu erhalten, wenn Sie für die spezielle einschreibefrist berechtigt sind., Für weitere Informationen besuchen Sie bitte. Disaster Preparedness Toolkit for State Medicaid Agencies. CMS entwickelte ein Verzeichnis von Medicaid und CHIP flexibilities und Behörden für Staaten im Katastrophenfall zur Verfügung. Weitere Informationen und den Zugriff auf das toolkit finden Sie unter.

Https://www.medicaid.gov/state-resource-center/disaster-response-toolkit/index.html. Dialyse Care. CMS hilft Patienten, Zugang zu kritischen lebensrettenden Diensten zu erhalten., Die Kidney Community Emergency Response (KCER) Programm aktiviert wurde und arbeitet mit End-Stage Renal Disease (ESRD) Netzwerk 13 – Louisiana-und Netzwerk-14 - Texas, zu beurteilen, den status von Dialyse-Einrichtungen in den potenziell betroffenen Gebieten im Zusammenhang Generatoren, Alternative Wasserversorgung, die Bildung und die Materialien für die Patienten und mehr. Die KCER unterstützt auch Patienten, die vor dem Sturm evakuiert wurden, um dialysedienste an dem Ort zu erhalten, zu dem Sie evakuiert wurden., Die Patienten wurden geschult, ein Notfall-versorgungskit zur Hand zu haben, das wichtige persönliche, medizinische und versicherungsinformationen enthält.

Kontaktinformationen für Ihre Einrichtung, die ESRD-Netzwerk-hotline-Nummer und Kontaktinformationen derjenigen, mit denen Sie sich aufhalten können, oder für Kontakte außerhalb des Staates in einer wasserdichten Tasche. Sie wurden auch angewiesen, Vorräte zur Hand zu haben, um eine Dreitägige notfalldiät zu befolgen., Die ESRD Network 8 – "Mississippi hotline ist 1-800-638-8299, Netzwerk 13 â€" Louisiana hotline ist 800-472-7139, die ESRD Network 14-Texas hotline ist 877-886-4435, und die kcer hotline ist 866-901-3773. Weitere Informationen sind auf der KCER-website verfügbar www.kcercoalition.com., Während der Hurrikansaison 2017 und 2018 genehmigte CMS spezielle nierendialyseeinrichtungen in mehreren Staaten, um die Dialyse kurzfristig an bestimmten Orten durchzuführen, um ESRD-Patienten unter Notfällen zu dienen, in denen aufgrund der Notfälle begrenzte dialyseressourcen oder zugangsprobleme bestanden., Medizinische Geräte und Zubehör Ersatz. Im Rahmen DER covd-19 Verzicht, CMS ausgesetzt bestimmte Anforderungen notwendig für Medicare Begünstigten, verloren oder realisiert Schäden an Ihre langlebige medizinische Geräte, Prothetik, Orthesen und Lieferungen als Folge der PHE.

Dies wird dazu beitragen, sicherzustellen, dass die Begünstigten weiterhin Zugang zu den benötigten medizinischen Geräten und Hilfsgütern haben, auf die Sie sich täglich verlassen. Medicare Empfänger können 1-800-MEDICARE (1-800-633-4227) für Hilfe Kontaktieren., Sicherstellung des Zugangs zur Versorgung in Medicare Advantage und Teil D. Während einer öffentlichen gesundheitsnotlage müssen Medicare Advantage Organisationen und part D Plan Sponsoren Maßnahmen ergreifen, um den Zugang zu den gedeckten Leistungen für begünstigte in den betroffenen Gebieten zu erhalten. Diese Schritte umfassen die Möglichkeit, dass Teil A / B und Teil C Zusatzleistungen in bestimmten nicht vertraglich festgelegten Einrichtungen gewährt werden können, und den vollständigen Verzicht auf die Anforderungen an den gatekeeper, soweit zutreffend.

Anforderungen an die Notfallvorsorge. Anbieter und Lieferanten sollen notfallvorsorgeprogramme auf Basis eines all-hazards-Ansatzes haben., Um die Anforderungen an die Notfallvorsorge besser verstehen zu können, veranstalteten CMS Central Office und Die Regionalbüros 2018 zwei Webinare zu den Anforderungen an die Notfallvorsorge und den Erwartungen der Anbieter. Juni 2018 mit mehr als 3.000 providerteilnehmern und das andere ein all-surveyor-training am 8.August 2018. In beiden Vorträgen ging es um die Letzte Regel der Notfallvorsorge, die Notstromversorgung, 1135 verzichtverfahren, bewährte Verfahren und lehren aus vergangenen Katastrophen sowie hilfreiche Ressourcen und mehr umfasste., Beide Webinare sind verfügbar unter https://qsep.cms.gov/welcome.aspx.

CMS hat auch eine Liste Häufig Gestellte Fragen (FAQs) und nützliche Ressourcen für die Notfallvorsorge zusammengestellt, um Staatliche Vermessungsbehörden (SAs), Ihre staatlichen, Stammes -, regionalen, lokalen notfallmanagementpartner und Gesundheitsdienstleister bei der Entwicklung wirksamer und robuster Notfallpläne und Toolkits zu unterstützen, um die Einhaltung der notfallvorsorgevorschriften zu gewährleisten., Die tools finden Sie unter. CMS Regional Offices haben Medicare-Anbietern und-Lieferanten durch meetings, Dialog und Präsentationen spezifische Informationen zur Notfallvorsorge zur Verfügung gestellt. Die Regionalbüros leisten auch regelmäßig technische Hilfe bei der Notfallvorsorge für Staatliche stellen und Mitarbeiter, die seit November 2017 regelmäßig Anbieter und Lieferanten auf die Einhaltung der notfallvorsorgevorschriften untersuchen. Weitere Informationen zu den Anforderungen an die Notfallvorsorge finden Sie hier.

Https://www.cm.,gov / Regulations-and-Guidance/Anleitung/Handbücher/downloads / som107ap_z_emergprep.pdf CMS wird weiterhin mit allen geografischen Gebieten von Hurrikan Laura betroffen arbeiten. Wir ermutigen Nutznießer und Anbieter von Gesundheitsdienstleistungen, die beeinflusst wurden, um Hilfe durch den Besuch CMS’ emergency Webseite (www.cms.gov/emergency). Für weitere Informationen über die HHS PHE, besuchen Sie bitte. Https://www.hhs.gov/about/news/2020/08/26/hhs-secretary-azar-declares-public-health-emergencies-in-louisiana-and-texas-due-to-hurricane-laura.html.

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August 2020 für den Bundesstaat Louisiana und zum 23., CMS arbeitet daran, dass Krankenhäuser und andere Einrichtungen trotz der Auswirkungen des Hurrikans Laura weiterhin operieren und Zugang zur Versorgung haben. CMS hat während der aktuellen coronavirus disease 2019 (COVID-19) - Pandemie zahlreiche Ausnahmeregelungen für Gesundheitsdienstleister vorgesehen, um den Bedürfnissen von Begünstigten und Anbietern gerecht zu werden. Die bereits bestehenden Ausnahmen stehen den Krankenkassen für die Dauer der Praxisgebühr und für die Dauer der Praxisgebühr zur Verfügung., CMS kann auf bestimmte zusätzliche Medicare, Medicaid und Kindermenü€™s Health Insurance Program (CHIP) Anforderungen, erstellen spezielle Registrierungs-Möglichkeiten für den einzelnen, Zugang zu medizinischer Versorgung schnell, und Maßnahmen ergreifen, um sicherzustellen Dialyse-Patienten erhalten kritische lebensrettende Dienste. “Our Gedanken sind mit allen, die in den Weg des mächtigen und gefährlichen Hurrikan und CMS tut alles innerhalb seiner Behörde zur Unterstützung und Erleichterung für alle, die betroffen sind,”, sagte CMS-Administrator Seema Verma., “We partner und die Koordination mit Landes -, Bundes-und lokalen Beamten, um sicherzustellen, dass in der Mitte von all der Unsicherheit, die eine Naturkatastrophe mit sich bringen kann, unsere Begünstigten nicht haben, um sorgen über Zugang zu Gesundheitsversorgung und anderen wichtigen lebensrettenden und unterstützenden Dienstleistungen, die Sie benötigen.†¢ Unten sind wichtige administrative Maßnahmen CMS wird in Reaktion auf die PHEs in Louisiana und Texas erklärt nehmen. Verzicht und Flexibilität für Krankenhäuser und andere Gesundheitseinrichtungen.

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Exponentielles Wachstum levitra deutschland online kaufen ist für die Menschen schwer zu erfassen. Aber das ist, was passiert ist, um den Verkauf von Albert Camus’S the Plague, levitra deutschland online kaufen zuerst im Jahr 1947 veröffentlicht. Nach Jacqueline Rose, es ist ein Aufschwung seltsamerweise im Einklang mit den Diagrammen, die täglich chart die Maut der Kranken und der Toten. Sie berichtet, dass der Umsatz seit Beginn der COVID-19-Pandemie um 1000% gestiegen sei.1 es kann sich nicht lohnen, sich mit diesen levitra deutschland online kaufen Statistiken zu beschäftigen. Mehr interessant für Rose, und für uns, ist, dass ein zentrales Thema von Camus ist, dass â€die Pest ist auf einmal blight und Offenbarung., Es bringt die verborgene Wahrheit einer korrupten Welt an die Oberfläche.

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Die Pest kam 1630 nach Norditalien und tötete 35% der Bevölkerung, darunter 38% in Bergamo und erstaunliche 59% levitra deutschland online kaufen in Padua. Ein Effekt der Tötung so vieler Menschen war eine vorübergehende Verlangsamung der wirtschaftlichen Ungleichheit in Italien. In der Folge der Pest, levitra deutschland online kaufen Arbeit war plentiful†"so viele Arbeiter gestorben warenâ€" und Reallöhne erhöht. Immobilien waren zu relativ niedrigen Kosten verfügbar, da viele potenzielle Käufer gegangen waren, was es für untere Schichten der Bevölkerung einfacher machte, Immobilien zu erwerben. Es dauerte nicht., 1650 nahm die Ungleichheit levitra deutschland online kaufen in Venedig, Norditalien und Italien wieder zu.Das worst-case-Szenario, bei dem es keine intervention gab, war vielleicht 400 000 Todesfälle im Vereinigten Königreich.

Schrecklich, wie vorzeitiger Tod 0,6% der Bevölkerung kommt, levitra deutschland online kaufen ist es nicht 35%. Die Auswirkungen von COVID-19 auf die Ungleichheit dürften nachteilig und gravierend sein.Wir schlagen vor, dass COVID-19 die fehlerlinien in der Gesellschaft offenlegt und Ungleichheiten verstärkt., Im Vereinigten Königreich wurde der Mythos des großen Ausgleichers durch die Veröffentlichung der COVID-19-Sterblichkeitsraten nach dem Grad der Benachteiligung durch das Amt für Nationale Statistiken (ONS) zerstreut.3 Es zeigt einen klaren sozialen Gradienten. Je benachteiligter das Gebiet ist, desto höher ist die Sterblichkeit levitra deutschland online kaufen. Der gradient legt nahe, dass die â € fault lineâ € ™ nicht ganz genau ist. Es ist nicht â € themâ € ™ bei hohem Risiko und der rest â€usâ € ™ bei akzeptablem Risiko, aber ein gradient levitra deutschland online kaufen des Nachteils., Das argument, dass wir sehen, dass COVID-19 bereits bestehenden Gesundheitsungleichheiten auferlegt wird, wird durch die ONS-zahlen gestützt, die zeigen, dass der gradient nach flächenentzug für die Mortalität mit allen Ursachen ähnlich ist wie bei COVID-19.Der Fall, dass wir ein Allgemeines Phänomen gesundheitlicher Ungleichheiten sehen, wird durch ein Diagramm (Abbildung 1) des Nuffield Trust veranschaulicht (https://www.nuffieldtrust.org.uk/resource/chart-of-the-week-covid-19-kills-the-most-deprived-at-double-the-rate-of-affluent-people-like-other-conditions)., Für shorthand, anstatt der Steigung, zeigt es Sterblichkeit in den am meisten benachteiligten 10% und in den am wenigsten benachteiligten 10% der Gebiete.

Bemerkenswert ist, dass die zweifache Zunahme über eine Reihe von Todesursachen hinweg konsistent ist, einschließlich COVID-19. In der Vergangenheit, beobachten das Allgemeine Phänomen, einer von uns (MM) spekuliert über die Allgemeine Anfälligkeit für Krankheiten nach dem sozialen Gradienten, vielleicht verbunden mit psychosozialen Prozesse.4 es kann Elemente davon geben., Aber die Anfälligkeit kann auch geschehen auf der gesellschaftlichen Ebene, die relativ benachteiligten setzt Sie einem höheren Risiko für eine Reihe von spezifischen Ursachen der illness—die Ursachen der Ursachen.Sterblichkeitsrate levitra deutschland online kaufen in den meisten benachteiligten Gebieten."data-icon-position data-hide-link-title="0" >Abbildung 1 Sterblichkeitsrate in den meisten benachteiligten Gebieten.Die Ungleichheiten, denen die Pandemie ausgesetzt war, hatten in Großbritannien seit mindestens einem Jahrzehnt zugenommen., Gesundheitliche Chancengleichheit in England. Der Marmot Review 10 Jahren dokumentiert, levitra deutschland online kaufen die drei beunruhigende trends, die seit 2010. Eine Verlangsamung im Anstieg der Lebenserwartung, mit einer kontinuierlichen Zunahme der Ungleichheiten in der Lebenserwartung zwischen mehr und weniger benachteiligten Gebieten und die verstärkte regionale Unterschiede, und ein Rückgang der Lebenserwartung bei Frauen in den am meisten benachteiligten Gebieten außerhalb von London.,5 der jüngste Bericht untersuchte fünf der sechs Bereiche, die die Grundlage der Marmot-Überprüfung 2010 bildeten6. Frühe Entwicklung von Kindern, Bildung, Beschäftigung und Arbeitsbedingungen, mit mindestens dem Mindesteinkommen notwendig für ein gesundes Leben, und gesunde und nachhaltige Orte zu Leben und zu arbeiten.Unsere Schlussfolgerung war, dass levitra deutschland online kaufen die Austeritätspolitik höchstwahrscheinlich zu dem düsteren und ungleichen gesundheitsbild beigetragen hat.

Um nur ein Beispiel zu nennen, sehr relevant für das, was während DER covid-19-Pandemie passiert, die Krise der sozialen erwachsenenbetreuung., Die Ausgaben für die erwachsenensozialhilfe wurden von 2010 an um etwa 7% reduziert, jedoch auf sehr regressive Weise. In den am wenigsten benachteiligten 20% der levitra deutschland online kaufen lokalen Gebietskörperschaften Betrug die ausgabenkürzung 3%, in den am stärksten benachteiligten 16%. Das Vereinigte Königreich kam mit geschwächten sozial-und Gesundheitsdiensten in die Pandemie.Wir haben auf ethnische Ungleichheiten in der Gesundheit hingewiesen, Beklagten aber, dass die Daten nicht ausreichen, um die Art von umfassender Aufmerksamkeit, die wir sozioökonomischen Ungleichheiten geschenkt hatten, zu geben.5 in der Pandemie ist die hohe Sterblichkeit einiger ethnischer Gruppen von besonderer Bedeutung., Es besteht keine Notwendigkeit, wie einige Kommentatoren es wahrscheinlich tun, genetische oder kulturelle Erklärungen einzubringen. ONS Analysen legen nahe, dass etwa die levitra deutschland online kaufen Hälfte des überschusses "in Menschen afrikanischer, pakistanischer und Bangladeshi backgroundâ€" auf den index der multiplen deprivation zurückzuführen ist.7 es kann durchaus sein, dass dieser index keine Unterschiede im crowding erfasst, die mit mehrgenerationenhaushalten oder berufsbedingten Expositionen einhergehen.,In Anbetracht der Verstärkung der Ungleichheiten, es ist die Gesellschaftliche responseâ € " lockdown und social distancingâ€", die Ungleichheiten in der Exposition gegenüber dem virus und Ungleichheiten in den sozialen Determinanten der Gesundheit erhöhen. Eine Grundvoraussetzung für das levitra deutschland online kaufen Leben in einer Gesellschaft ist, dass die Menschen Essen können.

Das Essen Foundation’s Umfrage zeigt, dass 5,1 Millionen Erwachsene in Familien mit Kindern erlebt haben, Ernährungsunsicherheit seit dem start des lockdown. 2 Millionen Kinder in diesen Haushalten wurden die Nahrungsmittelversorgung (https://foodfoundation.org.,uk/vulnerable_groups/food-Stiftung-polling-Drittel-Umfrage-fünf-Wochen-in-lockdown/).Der Rat ist, von zu levitra deutschland online kaufen Hause aus zu arbeiten. Je niedriger people ' s income, desto weniger wahrscheinlich sind Sie in jobs, wo arbeiten von zu Hause aus möglich ist. Zum Beispiel berichtete levitra deutschland online kaufen ONS, dass vor der Aussperrung nur 10% der Arbeitnehmer in Unterkünften und Lebensmitteln von zu Hause aus arbeiten könnten. 53% der Arbeitnehmer in Kommunikation und information könnten von zu Hause aus arbeiten.

ONS zeigte eine hohe COVID - 19 Sterblichkeit in â€front-line’ berufen wie Arbeitnehmer in der sozialen Pflege, Fahrer, Köche und Vertrieb und Einzelhandel levitra deutschland online kaufen Assistenten.,8das Papier in dieser Ausgabe von JECH von Fancourt und Kollegen befasst sich mit den Erfahrungen der Widrigkeiten in Großbritannien seit Beginn der Sperrung. Sie zeigen, dass für Einkommensverlust und Beschäftigung, und für Schwierigkeiten beim Zugang zu Lebensmitteln und Medikamenten, gibt es eine klare soziale gradient†" je niedriger die sozioökonomische position desto größer die Widrigkeiten.Unser jüngster Bericht forderte ein Nationales Engagement, um soziale und wirtschaftliche Ungleichheiten zu verringern und dadurch mehr gesundheitsgerechtigkeit zu erreichen.5 Wenn wir aus der Pandemie hervorgehen, wird ein solches gesellschaftliches Engagement immer wichtiger..

Exponentielles Wachstum levitra zum verkauf online https://www.lvrheinland.de/wie-bekomme-ich-ein-rezept-für-levitra/ ist für die Menschen schwer zu erfassen. Aber das ist, levitra zum verkauf online was passiert ist, um den Verkauf von Albert Camus’S the Plague, zuerst im Jahr 1947 veröffentlicht. Nach Jacqueline Rose, es ist ein Aufschwung seltsamerweise im Einklang mit den Diagrammen, die täglich chart die Maut der Kranken und der Toten. Sie berichtet, dass der Umsatz seit Beginn der COVID-19-Pandemie um levitra zum verkauf online 1000% gestiegen sei.1 es kann sich nicht lohnen, sich mit diesen Statistiken zu beschäftigen. Mehr interessant für Rose, und für uns, ist, dass ein zentrales Thema von Camus ist, dass â€die Pest ist auf einmal blight und Offenbarung., Es bringt die verborgene Wahrheit einer korrupten Welt an die Oberfläche.

Auf die gleiche Weise macht die Pandemie von COVID-19 Ungleichheiten in der Gesellschaft aus und levitra zum verkauf online verstärkt Sie. Der Mythos von der Pandemie als der große Leveler wurde Luft gegeben, als frühe Fälle Eliten enthielten. Ein Prinz, ein Premierminister, ein Premier levitra zum verkauf online League-Fußballmanager und der Schauspieler Tom Hanks. Es war und ist höchstwahrscheinlich, dass wir, als die Pandemie einsetzte und die levitra zum verkauf online Gesellschaft reagierte, bekannte Ungleichheiten von zwei Arten sehen würden. Ungleichheiten in COVID-19 und Ungleichheiten in den sozialen Bedingungen, die allgemein zu Ungleichheiten in der Gesundheit führen.,Es war nicht immer so mit Epidemien.

Die Pest kam 1630 nach Norditalien und tötete 35% der Bevölkerung, darunter 38% in levitra zum verkauf online Bergamo und erstaunliche 59% in Padua. Ein Effekt der Tötung so vieler Menschen war eine vorübergehende Verlangsamung der wirtschaftlichen Ungleichheit in Italien. In der Folge der Pest, Arbeit war plentiful†"so levitra zum verkauf online viele Arbeiter gestorben warenâ€" und Reallöhne erhöht. Immobilien waren zu relativ niedrigen Kosten verfügbar, da viele potenzielle Käufer gegangen waren, was es für untere Schichten der Bevölkerung einfacher machte, Immobilien zu erwerben. Es dauerte nicht., 1650 nahm die Ungleichheit in Venedig, Norditalien levitra zum verkauf online und Italien wieder zu.Das worst-case-Szenario, bei dem es keine intervention gab, war vielleicht 400 000 Todesfälle im Vereinigten Königreich.

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Bemerkenswert ist, dass die zweifache Zunahme über eine Reihe von Todesursachen hinweg konsistent ist, einschließlich COVID-19. In der Vergangenheit, beobachten das Allgemeine Phänomen, einer von uns (MM) spekuliert über die Allgemeine Anfälligkeit für Krankheiten nach dem sozialen Gradienten, vielleicht verbunden mit psychosozialen Prozesse.4 es kann Elemente davon geben., Aber die Anfälligkeit kann auch geschehen auf der gesellschaftlichen Ebene, die levitra zum verkauf online relativ benachteiligten setzt Sie einem höheren Risiko für eine Reihe von spezifischen Ursachen der illness—die Ursachen der Ursachen.Sterblichkeitsrate in den meisten benachteiligten Gebieten."data-icon-position data-hide-link-title="0" >Abbildung 1 Sterblichkeitsrate in den meisten benachteiligten Gebieten.Die Ungleichheiten, denen die Pandemie ausgesetzt war, hatten in Großbritannien seit mindestens einem Jahrzehnt zugenommen., Gesundheitliche Chancengleichheit in England. Der Marmot Review 10 Jahren levitra zum verkauf online dokumentiert, die drei beunruhigende trends, die seit 2010. Eine Verlangsamung im Anstieg der Lebenserwartung, mit einer kontinuierlichen Zunahme der Ungleichheiten in der Lebenserwartung zwischen mehr und weniger benachteiligten Gebieten und die verstärkte regionale Unterschiede, und ein Rückgang der Lebenserwartung bei Frauen in den am meisten benachteiligten Gebieten außerhalb von London.,5 der jüngste Bericht untersuchte fünf der sechs Bereiche, die die Grundlage der Marmot-Überprüfung 2010 bildeten6. Frühe Entwicklung von Kindern, Bildung, Beschäftigung und Arbeitsbedingungen, mit mindestens dem Mindesteinkommen notwendig für ein gesundes Leben, und gesunde und nachhaltige levitra zum verkauf online Orte zu Leben und zu arbeiten.Unsere Schlussfolgerung war, dass die Austeritätspolitik höchstwahrscheinlich zu dem düsteren und ungleichen gesundheitsbild beigetragen hat.

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Levitra cvs apotheke

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COVID-19 hat sich schnell zu einer https://www.lvrheinland.de/levitra-online-aus-deutschland-kaufen/ Pandemie mit globalen levitra cvs apotheke Auswirkungen. Mit der Entwicklung der Pandemie hat sich jedoch zunehmend gezeigt, dass die Risiken von COVID-19 sowohl hinsichtlich der Infektionsraten als auch insbesondere schwerer Komplikationen nicht für alle Mitglieder der Gesellschaft gleich sind., Während Allgemeine Risikofaktoren für die Aufnahme in ein Krankenhaus mit COVID-19-Infektion das Alter, das männliche levitra cvs apotheke Geschlecht und bestimmte komorbiditäten (Z. B.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck levitra cvs apotheke und diabetes) umfassen, gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass Menschen, die sich mit Schwarzen, asiatischen und Ethnischen Minderheiten identifizieren (BAME) Gruppensituationen haben ein unverhältnismäßig höheres Risiko, von COVID-19 in Großbritannien und den USA beeinträchtigt zu werden. Die ethnischen Unterschiede umfassen die Gesamtzahl der Fälle sowie die relative Anzahl der Einweisungen und Todesfälle in die Intensivstation.,1Im Bereich der psychischen Gesundheit gab es für Menschen aus BAME-Gruppen bereits vor der aktuellen Pandemie erhebliche psychische Ungleichheiten.2 levitra cvs apotheke Diese Ungleichheiten wurden durch die Pandemie in mehrfacher Hinsicht erhöht. Die Einschränkungen der Quarantäne haben den Zugang zu traditioneller persönlicher Unterstützung durch psychische Gesundheitsdienste im Allgemeinen erschwert.

Diese Schwierigkeit wird die bestehenden Ungleichheiten verstärken, wenn die Einbeziehung von Menschen in die Pflege und der frühe Zugang zu Dienstleistungen vor Herausforderungen stehen., Die Einschränkungen levitra cvs apotheke können auch die Flexibilität von pflegeangeboten verringern, da soziale isolation erforderlich ist, nicht wesentliche Reisen eingeschränkt werden und routinekliniken geschlossen werden müssen. Die Auswirkungen des Dienstes werden durch Einschränkungen bei der Nutzung nicht traditioneller oder alternativer pflegewege und support.In darüber hinaus gibt es wachsende Hinweise auf spezifische psychische Folgen einer signifikanten COVID-19-Infektion mit erhöhten raten nicht nur von posttraumatischen Belastungsstörungen, Angstzuständen und Depressionen, sondern auch von spezifischen neuropsychiatrischen Symptomen.,3 Angesichts der höheren Risiken psychischer Erkrankungen und levitra cvs apotheke des komplexen pflegebedarfs ethnischer Minderheiten und auch in benachteiligten innerstädtischen Gebieten scheint COVID-19 einen doppelten Schlag zu versetzen. Physische und psychische gesundheitliche Schwachstellen sind untrennbar miteinander verbunden, zumal ein erheblicher Anteil der Beschäftigten im Gesundheitswesen (einschließlich der psychischen Gesundheitsdienste) im Vereinigten Königreich aus BAME-Gruppen stammt.Mit Schwerpunkt auf psychische Gesundheit gibt es nur sehr wenige COVID-19-spezifische Leitlinien für die Bedürfnisse von Patienten in der BAME-Gruppe., Das Risiko für das Personal im Allgemeinen Gesundheitswesen (einschließlich der psychischen Gesundheit) ist ein besonderes Anliegen, und als Reaktion darauf haben das Royal College of Psychiatrists und NHS England einen Bericht über die Auswirkungen von COVID-19 auf das BAME-Personal in psychischen Gesundheitseinrichtungen erstellt, mit Leitlinien zur Bewertung und zum Risikomanagement unter Verwendung eines damit verbundenen risikobewertungsinstruments für das Personal.4 5wie auch immer, es gibt wenig formale Anleitung für den vielbeschäftigten Kliniker verschiedene Risiken für einzelne psychische Gesundheit Patienten in Ausgleich und angemessen zu behandeln., So möchte beispielsweise ein Stationärer Kliniker wissen, ob ein Patient, der älter ist, zusätzliche komorbiditäten hat und einen ethnischen hintergrund hat, mit einem Antipsychotikum oder einem anderen Medikament begonnen werden sollte oder ob Behandlungen wie vitamin-D-Prophylaxe oder Behandlung und Prävention von venenthromboembolien früher im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie begonnen werden sollten.

Während Synthesen der bestehenden Richtlinien zu COVID-19 und psychischer Gesundheit verfügbar sind, 6 7 es gibt nichts spezifisches über die Gesundheitsbedürfnisse von Patienten ethnischer Minderheiten während der Pandemie.,Um diese Lücke zu schließen, schlagen wir drei kernmaßnahmen vor, die helfen können:stellen Sie Sicher, levitra cvs apotheke dass denjenigen mit Englisch als Zweitsprache gute Informations-und psychoedukationspakete zur Verfügung gestellt werden, und stellen Sie sicher, dass Ihre überzeugungen und Kenntnisse auf den besten verfügbaren beweisen basieren. Adressieren Sie kulturell begründete Erklärungsmodelle levitra cvs apotheke und krankheitswahrnehmungen, um ängste und sorgen abzubauen und bei Bedarf einen rechtzeitigen Zugang zu Tests und Pflege zu gewährleisten.,Aufrechterhaltung des Serviceniveaus, Flexibilität bei den versorgungspaketen und persönliche Beziehungen zu Patienten und Betreuern mit ethnischem minderheitenhintergrund, um die bestehende Versorgung fortzusetzen und änderungen zu identifizieren, die erforderlich sind, um auf eine Verschlechterung der psychischen Gesundheit zu reagieren.Erwägen Sie änderungen bestehender Interventionen wie psychologische Therapien und Pharmakotherapie. Einen hohen verdachtsindex haben, um aufkommende körperliche Gesundheitsprobleme und das größere Risiko schwerwiegender Folgen von COVID-19 bei Menschen ethnischer Minderheiten mit bereits bestehenden chronischen Erkrankungen und anfälligkeitsfaktoren zu berücksichtigen.,Diese Maßnahmen basieren auf klinischem gesunden Menschenverstand, aber Leitlinien in diesem Bereich sollten auf der Grundlage guter Beweise bereitgestellt werden.

Es gab bereits einen Aufruf zur dringenden Forschung im Bereich COVID-19 und psychische gesundheit8 und auch einen klaren Bedarf an spezifischer Forschung, die sich auf die psychischen Bedürfnisse von Menschen aus der BAME-Gruppe levitra cvs apotheke nach COVID-19 konzentriert., Die Forschung muss auch das vielfältige Spektrum verschiedener Menschen mit unterschiedlichen Bedürfnissen und Schwachstellen erkennen, die unter dem mehrdimensionalen Begriff BAME zusammengefasst sind, darunter Menschen verschiedener Generationen, erstmalige Migranten, Menschen aus Afrika, Indien, der Karibik und in jüngerer Zeit Migranten aus Osteuropa. Die Anwendung einer Folgenabschätzung zur Rassengleichheit auf alle Forschungsfragen und Methoden wurde kürzlich als Erster Schritt in diesem Prozess vorgeschlagen.,2 In diesem frühen Stadium ist die Anleitung zur Bewertung der Risiken von COVID-19 levitra cvs apotheke für Angehörige der Gesundheitsberufe auch für Patienten nützlich, bis verfeinerte tools zur Entscheidungsunterstützung und Vorhersage entwickelt werden. Ein kürzlich veröffentlichter Bericht von Public Health England über ethnische Minderheiten und COVID-199 empfiehlt eine bessere Erfassung von ethnizitätsdaten im Gesundheits-und Sozialwesen, und schlägt darüber hinaus vor, dass dies auch für Sterbeurkunden gelten sollte., Darüber hinaus empfiehlt der Bericht eine partizipativere und erfahrungsbasierte Forschung, um Ursachen und Folgen bereits bestehender multimorbidität und COVID-19-Infektionen zu verstehen, integrierte Pflegesysteme, die für anfällige und marginalisierte Gruppen gut funktionieren, kulturell kompetente Gesundheitsförderung, Prävention und berufliche Risikobewertungen sowie Wiederherstellungsstrategien, um das Risiko einer Ausweitung der Ungleichheiten zu verringern, wenn wir aus Einschränkungen herauskommen.,Die primärdatenerfassung muss nicht nur Krankenhauseinweisungen, sondern auch Daten aus der Grundversorgung abdecken und Informationen über psychische Gesundheit, COVID-19 und ethnische Zugehörigkeit verknüpfen.

Wir haben bereits levitra cvs apotheke Forschung und spezifische Leitlinien zu anderen Risikofaktoren wie Alter und Geschlecht. Jetzt müssen levitra cvs apotheke wir uns auch auf einen ebenso wichtigen Aspekt der Anfälligkeit konzentrieren. Als Kliniker müssen wir die relativen Risiken für jeden unserer Patienten ausgleichen, damit wir zeitnah und proaktiv auf Ihre individuellen Bedürfnisse reagieren können.,10 Dazu benötigen wir eine evidenzbasierte Anleitung, um sicherzustellen, dass wir jedes Risiko angemessen und ohne Voreingenommenheit ausgleichen.Footnotei Während wir den Begriff †Menschen mit BAME groupsâ € ™ identifizieren verwendet haben, erkennen wir, dass dies eine mehrdimensionale Gruppe und umfasst große Unterschiede in Kultur, Identität, Erbe und Geschichte in diesem abgekürzten Begriff enthalten..

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Levitra richtungen

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Der Schutz der Sicherheit und Gesundheit der wesentlichen Arbeiter, die America’s Food security—einschließlich der Fleisch -, Geflügel-und schweinefleischverarbeitenden industrienâ € " unterstützen, ist eine oberste Priorität für die Arbeitsschutzverwaltung (OSHA).OSHA und die Centers for Disease Control and Prevention ausgestellt zusätzliche Leitlinien zur Verringerung der Gefahr der Exposition gegenüber der Corona-Virus und halten Arbeiter sicher und gesund in den meatpacking-und Fleisch verarbeitende Industrie —einschließlich der Beschäftigten in Rindfleisch, Schweinefleisch und Geflügel Operationen., Diese neue Anleitung enthält spezifische Empfehlungen für Arbeitgeber, Ihren Verpflichtungen zum Schutz der Arbeitnehmer in diesen Einrichtungen nachzukommen, in denen die Menschen in der Regel eng zusammenarbeiten levitra richtungen und Arbeitsräume und Ausrüstung teilen. Hier sind acht Möglichkeiten, um zu minimieren Fleischverarbeitung workers’ Exposition gegenüber dem coronavirus. Bildschirm-Arbeiter, bevor Sie in die Arbeitswelt levitra richtungen.

Wenn ein Arbeiter krank wird, schicken Sie ihn nach Hause und desinfizieren Ihren Arbeitsplatz und alle Werkzeuge, die Sie verwendet. Workstations weiter levitra richtungen auseinander bewegen. Installieren Sie Trennwände zwischen den Arbeitsplätzen mit bandvorhängen, Plexiglas oder ähnlichen Materialien., Um die Verteilung zwischen Gruppen zu begrenzen, weisen Sie dieselben Arbeiter denselben Schichten mit denselben Kollegen zu.

Verhindern, dass Arbeitnehmer aus der Verwendung anderer levitra richtungen workers’ Geräte. Erlauben Sie Arbeitern, gesichtsbeläge beim betreten, innen und verlassen der Anlage zu tragen. Ermutigen Sie die Arbeitnehmer, Ihren Vorgesetzten Sicherheits-und gesundheitsbedenken zu melden.OSHA ist verpflichtet, dafür zu sorgen, dass Arbeitnehmer und Arbeitgeber im wesentlichen Industrien haben, die klare Führung zu halten Arbeiter sicher und gesund aus der coronavirus—einschließlich der Leitlinien für die wesentlichen Arbeitnehmer, die in Konstruktion, Fertigung, Paketzustellung und im Einzelhandel., Arbeitnehmer und Arbeitgeber, die Fragen oder Bedenken zur Arbeitssicherheit haben, können sich online levitra richtungen oder telefonisch bei OSHA unter 1-800-321-6742 (OSHA) melden.

Weitere Ressourcen finden Sie und erfahren Sie mehr über OSHA’s Reaktion auf die Corona-Virus an www.osha.gov/coronavirus. Loren Sweatt ist der Principal Deputy Assistant Secretary für das US Department of Labor’s Occupation Safety and Health Administration Editor’s levitra richtungen Anmerkung. Es ist wichtig zu beachten, dass Informationen und Beratung zu COVID-19 kontinuierlich weiterentwickeln, da sich die Bedingungen ändern., Arbeitnehmer und Arbeitgeber sollten sich regelmäßig auf die folgenden Ressourcen für updates beziehen:.

Der Schutz der Sicherheit und Gesundheit der wesentlichen why not try this out Arbeiter, die America’s Food security—einschließlich der Fleisch -, Geflügel-und schweinefleischverarbeitenden industrienâ € " unterstützen, ist eine oberste Priorität für die Arbeitsschutzverwaltung (OSHA).OSHA und die Centers for Disease Control and Prevention ausgestellt zusätzliche Leitlinien zur Verringerung der Gefahr der Exposition gegenüber der Corona-Virus und halten Arbeiter sicher und gesund in den meatpacking-und Fleisch verarbeitende Industrie —einschließlich der Beschäftigten in Rindfleisch, Schweinefleisch und Geflügel Operationen., Diese neue Anleitung enthält spezifische Empfehlungen für Arbeitgeber, Ihren Verpflichtungen zum Schutz der Arbeitnehmer in diesen Einrichtungen nachzukommen, in denen die Menschen in der Regel levitra zum verkauf online eng zusammenarbeiten und Arbeitsräume und Ausrüstung teilen. Hier sind acht Möglichkeiten, um zu minimieren Fleischverarbeitung workers’ Exposition gegenüber dem coronavirus. Bildschirm-Arbeiter, bevor levitra zum verkauf online Sie in die Arbeitswelt.

Wenn ein Arbeiter krank wird, schicken Sie ihn nach Hause und desinfizieren Ihren Arbeitsplatz und alle Werkzeuge, die Sie verwendet. Workstations weiter levitra zum verkauf online auseinander bewegen. Installieren Sie Trennwände zwischen den Arbeitsplätzen mit bandvorhängen, Plexiglas oder ähnlichen Materialien., Um die Verteilung zwischen Gruppen zu begrenzen, weisen Sie dieselben Arbeiter denselben Schichten mit denselben Kollegen zu.

Verhindern, dass Arbeitnehmer aus der Verwendung anderer workers’ Geräte levitra zum verkauf online. Erlauben Sie Arbeitern, gesichtsbeläge beim betreten, innen und verlassen der Anlage zu tragen. Ermutigen Sie die Arbeitnehmer, Ihren Vorgesetzten Sicherheits-und gesundheitsbedenken zu melden.OSHA ist verpflichtet, dafür zu sorgen, dass Arbeitnehmer und Arbeitgeber im wesentlichen Industrien haben, die klare Führung zu halten Arbeiter sicher und gesund aus der coronavirus—einschließlich der Leitlinien für die wesentlichen Arbeitnehmer, die in levitra zum verkauf online Konstruktion, Fertigung, Paketzustellung und im Einzelhandel., Arbeitnehmer und Arbeitgeber, die Fragen oder Bedenken zur Arbeitssicherheit haben, können sich online oder telefonisch bei OSHA unter 1-800-321-6742 (OSHA) melden.

Weitere Ressourcen finden Sie und erfahren Sie mehr über OSHA’s Reaktion auf die Corona-Virus an www.osha.gov/coronavirus. Loren Sweatt ist der Principal Deputy Assistant levitra zum verkauf online Secretary für das US Department of Labor’s Occupation Safety and Health Administration Editor’s Anmerkung. Es ist wichtig zu beachten, dass Informationen und Beratung zu COVID-19 kontinuierlich weiterentwickeln, da sich die Bedingungen ändern., Arbeitnehmer und Arbeitgeber sollten sich regelmäßig auf die folgenden Ressourcen für updates beziehen:.